Serviks kanseri tüm kanserler içinde etiyopatogenezi en iyi açıklanmış kanserdir. Bunun temel üç nedeni vardır.
1. Tüm kadınlarda en sık görülen kanser olması (son 50 yıldır yapılan taramalar ile gelişmiş ülkelerde oranı düşmüştür)1
2. Serviksin kolay ulaşılabilir bir organ olması, genel veya lokal anesteziye gerek olmadan örnekleme alınabilmesi
3. Serviks dokusunda kanser olmadan önce uzun süren bir öncü lezyonun (servikal intraepitalyal lezyon: CIN) bulunması
Serviks kanseri etiyolojisinin tarihine kısaca bakacak olursak; erken yaşta koitusa başlamak, sık koitus, multiparite, simegma, vajinal infeksiyonlar, herpes virüs tip 2 ve son olarak HPV’nin etiyolojik faktör olarak suçlandığını görürüz.2,3
1980’li yılların başında Alman viroloji uzmanı Harold zur Hausen, servikal intraepitelyal neoplazilerde ve serviks kanserinde HPV’nin doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir.4,5 Suçlanan diğer faktörler, genç kadınlarda HPV bulaşmasını arttırıcı faktörler olarak kabul edilmektedir. 1980’li yıllardan bu yana otuz yıldır yapılan nükleer ve genetik araştırmalarda HPV’nin serviks kanserindeki rolü iyice berraklık kazanmıştır. 100’ü aşkın HPV DNA tipinden 15 tanesinin serviks kanseri için yüksek riskli olduğu ortaya konmuş ve tüm serviks kanserlerinin %70’ini yapan 2 tanesine (tip 16 ve 18) karşı aşı geliştirilmiştir. HPV ve serviks kanseri ilişkisi diğer birçok kanser etiyolojisinin araştırılmasında da öncü rol oynamıştır.68
HPV serviks kanseri oluşmasında nasıl rol oynamaktadır? Serviksin çok katlı yassı epiteli ile aynı özelliği taşıyan vajenin çok katlı yassı epitelinde aynı virüsle bulaş olmasına karşın neden bu kadar az primer vajen kanseri vardır? Bu konuyu açıklayabilmek için serviksi örten epiteli ve burada meydana gelen değişiklikleri (metaplazi) açıklamak gerekir.
Serviks dokusu iki farklı epitel ile örtülüdür. Vajinaya bakan porsiyo vajinalis kısmi çok katlı yassı epitel, serviks kanalı ise tek katlı silindirik epitel ile kaplıdır. Bu iki epitel serviksin eksternal orifis kısmı civarında karşılaşır ve bu bölgeye skuamokolumnar bileşke adı verilir. Ancak bu bileşke hep aynı anatomik pozisyonda kalmaz. Kadının yaşına, hormonal durumuna bağlı olarak değişiklik gösterir. Genç, hormonal düzeyleri yüksek kadınlarda bileşkenin yeri porsiyo vajinalise doğru uzanırken, postmenopozal, hormonları azalmış olan kadınlarda serviks kanalının içine doğru yer değiştirir. Bu yer değiştirme iki epitelin birbirini itmesi şeklinde değil, epiteli oluşturan bazal tabakanın kök hücrelerinden gelişen epitel hücre dokusunun bulunduğu ortama göre değişim göstermesi (metaplazi) ile oluşur.
Metaplazi neden oluşmaktadır? Servikal kanalı döşeyen tek katlı silindirik epitel östrojen hormonu etkisinde mitozunu arttırarak kanal servikalisin dışına çıkar, serviksin porsiyo vajinalisine doğru uzanır. Ancak burada vajenin düşük pH’sı ile karşılaşır. Tek katlı silindirik epitel asit ortama dayanıklı bir epitel değildir. Bu nedenle asit ortama daha dayanıklı olan çok katlı yassı epitele değişmek zorundadır. Bu olaya metaplazi diyoruz (Şekil 261).
Metaplazinin en çok oluştuğu dönem erken postpuberte ve gebelik dönemleridir. Gebe kadınlar genelde evli ve tek eşli oldukları için, yeni HPV enfeksiyonu gelişmesinde en riskli grubu erken postpuberte döneminde cinsel ilişkiye girmiş genç kızlar oluşturur.1,9,10
Bu metaplazi döneminde virüs serviks epitel dokusunu infekte ederse ileride kansere dönüşebilecek intraepitelyal lezyonların ortaya çıkmasına neden olacaktır.
HPV genellikle cinsel temas esnasında genital mikro travmaların olduğu bölgeden serviks epiteline girerek stratum germinativumdaki bazal hücreleri infekte eder. Virüs genomu, protein kılıfından ayrılıp hücre çekirdeğine girer ve burada hücre DNA’sı dışında yerleşim gösteririr (epizomal yerleşim). Başlangıçta HPV DNA’sı yalnızca bazal epitel tabakasındadır, buna latent dönem diyoruz. Bu dönemde hastalığın sitolojik hiçbir bulgusu yoktur ancak HPV DNA’sı PCR teknikleri ile gösterilebilir. Latent dönem en kısa altı haftadır, bazen yıllarca sürebilir.11
Hücresel boyutta HPV infeksiyonu iki farklı şekilde gelişebilir: Epizomal ve entegre infeksiyon. Epizomal infeksiyonda, viral olarak aktif HPV, hücre çekirdeğine yerleşmiş ancak viral DNA insan DNA’sına karışmamıştır. Entegre infeksiyonda ise HPV DNA sarmalı açılmış ve insan DNA’sına karışmıştır. Kansere neden olabilecek infeksiyon entegre infeksiyondur. Bu tip infeksiyon sadece yüksek riskli HPV tiplerinde görülmektedir. Epizomal infeksiyon ise hem düşük hem yüksek riskli HPV’ler ile oluşabilir (Şekil 262).12
HPV’nin virolojik yapısından kısaca bahsedersek: HPV 72 kapsomerden oluşan zarfsız bir DNA virüsüdür. İkozahedral bir kapsül içerisindedir.6,13 HPV viral genomu başlıca üç bölgeye ayrılmaktadır. Bunlar, viral replikasyon ve onkogenlerle ilgili proteinleri kodlayan erken bölge (early regionER), infeksiyöz viral partiküllerin yapısal proteinlerini sentezleyen geç bölge (late regionLR) ve virüsün yaşamında regülatör fonksiyonları yürüten regülatör bölge (upstream regulatory regionURR) (Şekil 263).
Buradan da anlaşılacağı gibi, geç bölge virüsün replikasyonu ile ilgilidir. Onkogenezde önemli bir rol oynamaz. Kansere sebep olan genler erken bölge genleridir ve bunlardan özellikle E6 ve E7 genleri serviks kanseri gelişmesinde önemli bir role sahiptir. E6 geni insan genomunda bulunan ve önemli bir tümör süpresor geni olan p53 genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. E7 geni ise yine önemli bir tümör süpresor geni olan pRB genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. Her iki gen sentromer sentezi ve fonksiyonunu etkileyerek mitotik fonksiyonların düzgün gidişini bozarlar. Bunun sonucunda mitoz sırasında kromozomlarda sayısal ve yapısal düzensizlikler oluşmaktadır.1416 Yetişkin bir insanda bir katrilyon hücre vardır. Her gün bir trilyon hücre ölmekte ve yerine yeni hücre yapılmaktadır. Her bir milyon baz çiftinde bir DNA hatası oluşmaktadır. Her gün oluşan bu DNA hataları tümör süpresor genler vasıtasıyla ya DNA tamirine ya da apopitozise götürülmektedir. Eğer tümör süpresor genlerde mutasyon olursa, o zaman bu genler apopitozis ve DNA tamir özelliklerini yitirmektedirler. Sonuç olarak mutasyona uğramış hücrelerde kontrolsüz çoğalma ve malign gelişmeye neden olurlar. Ancak bir malign tümörün gelişmesi için 56 ayrı mutasyona ihtiyaç vardır. pRB ve p53 genlerinin mutasyona uğramasıyla, epitelde düzensiz bir hiperplazi (servikal intraepitelyal neoplazi) meydana gelir. Ancak kanser oluşması için bazal membranın aşılması, bunun için de metalloproteinaz genlerde ve tümörün büyümesi için de anjiogenezis genlerinde mutasyonların meydana gelmesi gerekir. İn situ kanserlerde, tümör süpresor genler bozulmuş olduğu için, invaziv kansere sebep olacak rastlantısal gen mutasyonlarına uğramış bu hücreler apopitozise götürülemeyecek ve ileride bunlardan invaziv kanserler çıkacaktır (Şekil 264 ve 265).1719
Bazı HPV tipleri ile infeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonların gelişmesinde primer risk faktörü olduğuna ilişkin önemli derecede bilimsel kanıt bulunmaktadır. Persiste olgularda bu risk 13.000 kat artar. Hangi olguların persiste edeceğini belirlemek güçtür. HPV varlığının serviks kanseri gelişimi için gerekli olduğu ancak yeterli olmadığı hakkında fikir birliği vardır ancak yardımcı faktörlerin neler olduğu hakkında kesin bir kanı henüz yoktur. Sigara kullanımı, OKS, Herpes Virüs tip 2 bu konuda suçlanan faktörlerden bazılarıdır. Anlaşılacağı gibi, tüm yüksek riskli HPV infeksiyonlarının invaziv kansere yol açması söz konusu değildir. HPV ile infeksiyon sonrası servikste lezyonu olan, LSIL saptanan olguların bile %70’i spontan gerileyebilmektedir. Yapılan uzun süreli takiplerde, yüksek riskli HPV infeksiyonundan etkilenen kişilerde persiste infeksiyon %10 oranında görülmekte ve bunların da %1’inde invaziv kanser gelişmektedir.20
Eksizyonel Metodlar
Üç temel eksizyon metodu vardır; ‘coldknife’ kon biyopsi, lazer eksizyon ve transformasyon zonunun geniş loop eksizyonu (LLETZ). Son bahsedilen teknik olan LLETZ, ABD ve diğer ülkelerde loop elektrocerrahi eksizyon prosedür (LEEP) olarak bilinmeye başlanmıştır.8 Kesme/yakma fonksiyonları olan bir elektrokoter sistemidir. Bistüri veya ‘coldknife’ kon biyopside geleneksel yöntem haline gelmiştir ve Avrupa’da birçok ülkede yaygın olarak kullanılmaktadır. Eksizyon sınırlarında artefakt hasarı yapmamasından dolayı glandüler ve mikroinvaziv hastalığın tedavisinde oldukça yaygın kullanılmaktadır. Metod genel anestezi ve ameliyathane ortamı gerektirmektedir.
Geleneksel olarak uygulama sonrası yara iyileşmesi yeni skuamokolumnar bileşkenin içeri doğru çevrilmesi Sturmdorf sütürleri ile yapılmaktadır. Bununla beraber artmış servikal morfolojik hasar, takip eden stenoz kaynaklı dismenore ve servikal yetmezliğe sekonder olarak gelişen prematür doğum riski vardır.7
LLETZ’ e benzer şekilde lazer eksizyon hemen hemen tüm olgularda kullanılabilir. Her 2 metod da oldukça benzerdir. Her ikisi de tip 1 veya tip 2 TZ’da lokal anestezi altında ayaktan uygulanabilir. Her iki yöntemde kon biyopsi (geniş/uzun endoservikal eksizyon) olarak bilinen metodun yerine kullanılabilir. Bu tip eksizyon literatürde kon biyopsi terminolojisini kapsayan kavram kargaşasına neden olan tip 3 TZ eksizyonunu belkide en iyi tanımlar. Her iki teknikte gerçek tanının konabileceği daha kapsamlı bir histolojik değerlendirme sağlar, eksizyon sınırları daha iyi saptanır ve mikroinvazyon veya glandüler hastalık saptanabilir veya ekarte edilir. Buna bağlı işlem öncesinden veya ayrıca kolposkopik biyopsiye gereksinim yoktur. Bu yüzden “gör ve tedavi et” felsefesi çoğu klinikte sitolojik veya kolposkopik şüpheli yüksek dereceli CIN önlenmiştir.9
Başarı veya Kür Oranı
CIN için tedavi sonrası yayımlanmış kür oranı oldukça yüksektir. Hedeflenen, tedavi sonrası şüphesiz servikal kanser gelişmemesidir. Ancak bu tedavi edilmemiş CIN’in uzun doğal öyküsü sürecinde pratik bir karşılaştırma indeksi değildir. Kısmi belirteçleri sitolojik anormalliğin sebat etmesi veya histolojik olarak gösterilmiş CIN lezyonun tespit edilmesidir. Tedavi etkinliğinin en kapsamlı değerlendirmesi MartinHirsch ve ark. tarafından yayımlanan metaanalizdir.10 Bu derlemede tüm çalışmalar randomize olmayıp hatta sözde randomizedir. Yazarlar kriyokoteri yüksek grade’li olguların tedavisinde daha az başarılı bulmakla beraber metodlar arasında başarı oranlarında fark olmadığı sonucuna varmışlardır. Shafi ve ark. derlemesinde LLETZ’in diğer avantajlarından dolayı CIN tedavisinde ideal metodun olduğunu öne sürmüşlerdir. LLETZ’in etkinliği kısa dönemli gözlemsel çalışmalarda yıllık %38’lik rezidü hastalık oranları ile gösterilmiştir.11
Uzun dönemli çalışmalar tedavi sonrası riskli olguları tanımlamada ve düşük oranlı rezidü hastalığı doğrulamıştır. Yaş (50 yaş üzeri) ve pozitif sınırın rezidü hastalık için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir.1213 Günümüzde kabul edilen klinik pratik yaklaşım herhangi bir şüpheli invaziv hastalık varlığında ve histolojik olarak tam olmayan eksizyon saptanan 50 yaş üzeri kadınların tekrar tedavisidir.
Tam Olmayan Eksizyon
Tam olmayan eksizyon histolojik olarak eksizyonel teknikle tedaviden sonra artmış rezidü hastalık riski ile şüphesiz bağlantılıdır. Literatürde tam olmayan eksizyon oranları oldukça geniş bir aralıkta olmakla beraber (%551),9 histolojik olarak tespit edilmiş rezidü hastalık daha dar bir aralıkta ve oldukça düşük oranlardadır. Hatta Gardeil ve ark. tam eksizyonda dahi rezidü hastalık ekarte edilemediğini ve bundan dolayı tüm kadınlara tedavi sonrası kapsamlı takip protokolü önerilmesi gerektiğini göstermiştir.14 En kapsamlı çalışma değişik eksizyonel teknikleri içeren gözlemsel 65 yayınlanmış (biri yayınlanmamış) çalışmaların değerlendirildiği Ghaem Maghami ve ark. yayınladığı metaanalizdir. Bu 35109 kadını kapsayan derlemede tam eksizyon ile yüksek ve düşük grade’li anormalliklerin oranı %4, tek başına düşük grade %3, tek başına yüksek grade %20 ve marjininde displastik durumun olduğu rapor edilmiş yüksek grade %18’dir.15
Dublin’de 4 yıllık bir dönemde, LLETZ uygulamış 1000’den fazla kadını kapsayan çalışmada TZ boyut ve tipi ile tam olmayan eksizyon bağlantısı irdelenmiş ve TZ tipi ile tam olmayan eksizyon arasında bağlantı bulunamamış ancak küçük tip 1 ile karşılaştırıldığında büyük tip 23’de 2 kat artmış tam olmayan eksizyon riski saptanmıştır. Buna bağlı olarak büyük tip 23 olgularında daha geniş eksizyon önerilmiştir.9
Tanınmamış Glandüler veya İnvaziv Hastalık
Eksizyonun önemli avantajı invaziv hastalığı veya glandüler hastalığı ekarte etmek veya tanımlamaktır. Maalesef erken invaziv kanserin tanınmasında kolposkopi güvenilir bir metod değildir ve LLETZ prosedürlerinin %0.61’inde kolposkopik olarak şüphenilmemiş mikroinvaziv hastalık saptanmıştır.9
CIN Tedavisinden Sonra Komplikasyon ve UzunDönem Morbidite
Uzun zamandır radikal diyatermi haricinde, LLETZ ve ablatif tekniklerin düşük oranda kısa dönem komplikasyonları bilinmektedir. Aynı zamanda “coldknife” biyopsi artmış uzun dönemli morfolojik hasar riski ve buna bağlı obstetrik ve jinekolojik fonksiyonel komplikasyonlara neden olabilir.
Servikal prekanser sıktır. CIN tedavisi gereken kadınların çoğu genç yaşta olduğundan uzun dönem fonksiyonel komplikasyon özellikler gebelik ile ilgilidir. Günümüzde en popüler metod LLETZ’dir. Prematür doğum ve gebelikle ilgili tedavi komplikasyonu son 3 yıldır çoğu çalışmanın hipotezini oluşturmaktadır.7 Ancak bu hipotezin yanıtı için yeterli randomize kontrollu çalışma yoktur. Bununla beraber yakın dönemde 2 büyük derlemede rölatif risk açısından metaanalitik bir model kullanarak gerçeğe ulaşmaya çalışılmıştır. Birincisi; Kyrgiou ve ark. CIN tedavisinde coldknife kon biyopsi, lazer ablasyon, lazer kon ve LLETZ uygulamış ve sonrasında gebe kalan kadınlarda preterm gebelik ilişkili sonuçlar değerlendirmişlerdir.16 Çalışmalar randomize değildir. LLETZ uygulanan ile tedavi edilmeyen kadınlar arasında preterm doğum açısından 1.7 artmış risk (%95 GA1.21.4) mevcuttur. Benzer şekilde düşük doğum ağırlığı ve prematür membran rüptürü yönünden artmış risk gözlenmiştir. ColdKnife uygulamasıyla bu riskler açısından daha fazla artmış risk saptanmakla beraber lazer kon eksizyon ile tedavi edilen kadınlarda küçük bir risk artışı vardır. Yazarlar eksizyonel tedavilerin preterm doğum açısından artmış riske neden olduğu sonucuna vardılar. Bu sonuç çoğu kolposkopisti yeterince ikna etmemekle birlikte kansere progresyon riski küçük düşük grade’li genç kadınların tedavisinde daha konservatif davranmak mantıklı görünmektedir.
İkinci ve daha yeni bir derlemede Arbyn ve ark. perinatal mortalite, preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı sonuçlarını benzer şekilde kohort çalışmalarda değerlendirmiştir.7 Cold –Knife kon biyopsisi ile perinatal mortalitede artmış risk saptanmışken LLETZ metodu ile risk saptanmamıştır. Lazer kon ile ilgili sonuca varmak için veri yeterli değildir. Radikal diyatermi ile artmış risk saptanmakla beraber bu sonuca tek çalışma ile varılmıştır (1.54 GA 0.842.82). Bu derleme ile de LLETZ tedavisi ile şiddetli veya oldukça erken preterm doğum açısından artmış risk saptanmamıştır.
Yazarlar coldknife kon biyopsi, lazer kon biyopsi veya radikal diyatermi ile yaklaşık her 70 gebelikten birinin perinatal ölümle sonuçlanacağını tahmin etmektedir. LLETZ ile perinatal ölüm riski 1000’de 2’dir. Benzer şekilde ciddi ve oldukça erken preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı coldknife kon ve diyatermi ile sık olarak gelişmekte ancak LLETZ ile nadirdir.7
Bu 2 derlemenin sonuçları yorumlandığında serviksten büyük doku alınması veya tahrip edilmesi gebelik sırasında fonksiyonunu etkileyebilir. İlk derlemenin sonuçları daha çok bu sonucu desteklemekle beraber sadece 3 çalışmanın verileri değerlendirmek için uygun görünmektedir ancak bunlar da randomize kontrollü çalışmalar değildirler. Bununla beraber 10mm’ den derin eksizyonlar ile preterm doğum riskinin arttığı gösterilmiştir. Diğer bir çalışma ile 6 cm3’den fazla eksizyon uygulaması ile 3cm3’den daha az hacim eksizyon uygulananlara göre preterm doğum riskinde 3 kat artış saptanmıştır (RR= 3.17, %95 GA 1.566.43). Aynı şekilde 12 mm’den kalın eksizyon ile 3 kat artmış risk saptanmıştır (RR=3.05, %95 GA 1.31 7.08). İlginç olarak doku uzunluğu ile bir risk artışı saptanmamıştır.9 Daha geniş çalışmalara gereksinim vardır ve epitel veya stromal hacim kaybının önemi araştırılmalıdır.
Tedavi Modalitelerinin Avantajları/Dezavantajları
Değişik tedavi seçeneklerinin etkinlik ve morbiditelerinin değerlendirildiği çalışmalar genel olarak kontrol grubu içermeyen gözlemsel çalışmalar olup hasta seçim ve takibinde değişken kriterler kullanıldığı için tedavi sonuçlarını yorumlama konusunda güçlükler oluşmaktadır. Tedavi modalitelerinin etkinlik ve morbiditesinin kapsamlı değerlendirmesi MartinHirsch ve ark. tarafından 2009’da yayımlanan Cochrane Kütüphanesi derlemesidir.17 Buna göre sonuçlar: (1) Rezidü hastalık riski istatistiksel olarak anlamlı olmasa da “doublefreeze” kriyo uygulaması “singlefreeze” ile karşılaştırıldığında daha azdır, (2) Lazer ablasyonun rezidü hastalık açısından kriyo uygulamasına üstünlüğü saptanmadığı gibi, artmış postop ağrı ve kanama riski saptanmıştır, (3) Dört çalışmanın sonucuna göre lazer konizasyonda rezeksiyon sınırlarının tam değerlendirilmemesine neden olan artmış termal artefakt riskine rağmen “Knifekon”da artmış yetersiz kolposkopi ve servikal stenoz riski saptanmıştır, (4) Sadece tek bir çalışmanın sonucuna göre rezidü hastalık, periop/postop kanama ve yetersiz kolposkopi riskleri açısından lazer konizasyon ile lazer ablasyon arasında anlamlı fark saptanmamıştır, (5) artmış perioperatif kanama derin termal artefakt riski haricinde 6 çalışmanın sonucunda LLETZ ile lazer konizasyon arasında rezidü hastalık, periop şiddetli ağrı, postop kanama, termal artefakt, yetersiz kolposkopi ve servikal stenoz açısından fark saptanmamıştır, (6) LLETZ ile lazer ablasyon arasında yukarıda bahsedilen tüm değişkenler açısından 4 çalışmanın sonuçlarına göre fark saptanmamıştır, (7) Knifekon ile LLETZ arasında (a) rezidü hastalık açısından 6 çalışmaya göre fark yok, (b) Periop kanama, servikal stenoz ve yetersiz kolposkopi açısından 2 çalışma sonuçlarına göre fark yok, (8) radikal diyatermi ve LLETZ arasında hiçbir değişken açısından fark saptanamamıştır, (9) hemostatik sütürasyon ile artmış postop kanama riski, dismenore ve yetersiz kolposkopi riski saptanmıştır, (10) tek çalışmaya göre bipolar elektrokoter makas ile monopolar enerjili bistüriye oranla periop kanama daha az, (11) tek çalışmaya göre kriyo uygulamasına kıyasla LEEP ile artmış oranda postop kanama riski dışında fark saptanmamıştır, (12) tek çalışmaya göre LLETZ ile sadece kesme fonksiyonu ile karışık kesme koagüle etme formuna göre artmış kanama riski vardır, (13) iğne ile TZ eksizyonu uygulamasını (NETZ) ile LLETZ ile kıyaslayan 2 çalışma sonucuna göre azalmış periop kanama ve rezidü hastalık riski saptanmıştır. Rezidü hastalık yönünden knifekon ile NETZ arasında fark saptanmamıştır. Sonuç olarak bu 29 randomize kontrolü çalışmada maliyet ve morbidite gözetildiğinde hiçbir tekniğin üstünlüğü gösterilememiştir. Ablatif kriyo düşük grade’li hastalıkta yüksek grade’e göre daha etkili, ancak düşük maliyet ve düşük morbidite oranından dolayı tercih sebebi olabilmekte, LLETZ lazer ablasyonkonizasyona oranla daha maliyet etkin, ve Knifekon ise invazyon ve glandeler hastalık şüphesinde hala tercih sebebidir.
Geleneksel görüş tedavi sonrası kapsamlı takiptir. Başarısızlık oranı düşük olmakla beraber yine de vardır. Yakın zamanlara kadar hangi takip metodunun en iyi olduğu tartışılmakta idi ancak Arbyn ve ark. metaanalizi ile rutin hibrid capture 2 teknolojisi ile HPV testinin mevcut en duyarlı yöntem olduğu gösterilmiştir.18 Tedavi başarısızlığı oldukça az olduğundan tedavi sonrası testinin en önemli karakteristiği duyarlılığıdır. Yanlış negatif sonuçlarına rağmen yakın gelecekte çoğu ülkeye göre uyarlanacaktır.
Yine çok yeni çok merkezli bir çalışmada da yüksek riskli HPV testi takip amaçlı en duyarlı test olarak tespit edilmiştir.19
CIN tedavisi sonrası artmış servikal kanser riskinden dolayı kadınların devam eden takiplerinin önemi 4 grup tarafından araştırılmıştır. Soutter ve ark.’nın 2006’daki 25 çalışmayı kapsayan çalışmasında CIN tedavisi sonrası 10 yılda 100.000’de 190 oranına düştüğünü göstermişlerdir. Ancak özellikle önemli olan ilk yılda servikal kanser oranı beklenenden 2.8 kat artmış olarak 100.000 kadında 56 gibi kısmen yüksek saptanmıştır.20 Soutter ve ark. bu sonucu takip protokollerine uyumsuzluğa bağlamışlardır. Benzer şekilde Finlandiya’da 7564 kadını 29 yıllık takibi kapsayan çalışmada özellikle ilk 10 yıldan sonra artmış risk saptamışlardır (22: 7564).21 Üçüncü olarak prospektif kohort çalışma olan İsveç çalışmasında da 2.34 artmış risk bulmuşlardır (%95 GA 2.182.50).22 Buna göre 1960’dan bu yana riskin artmakta olduğu ve 25 yıldan uzun sürdüğü sonucuna varmışlardır. Çok yeni dördüncü çalışmada yine Finlandiya’dan 26.876 kadının 20 yıllık takibinde servikal kanser riskinde 1.69 artış saptanmıştır (%95 GA: 1.07–2.53). Ayrıca bu çalışmada HPV ve sigara bağlantılı kanserlerde de artış saptanmıştır. Servikal kanser riskinde artış konizasyon tedavisinden sonra artmış riske sahip iken ablasyon tedavisinden sonra risk artışı izlenmemiştir. Bu durum daha ciddi CIN olgularında konizasyonun muhtemelen ablasyondan daha fazla uygulanmasına bağlanmıştır. Yirmi üç kanserli olgunun 7’si (%30) ilk yılda gelişmiş olup risk 5.11 kat artmıştır (%95 GA: 2.05–10.5). İleri yaştaki kadınlarda da (6069 yaş) özellikle 10 yıldan sonra belirgin olarak artan 16.3 artmış risk saptanmıştır (%95 GA: 3.37–47.7). Özellikle ileri yaş grubunun uzun dönemli takibinin gerekliliği vurgulanmalıdır.23 Bu 4 çalışma ile az fakat kesin artmış riskden dolayı en az 20 yıl devam eden takibe gereksinim olduğu ortaya çıkmaktadır.
Sonuç
CIN tedavisinde mükemmel metod yoktur. Elektrocerrahi eksizyon mükemmele yakın olan en popüler yöntemdir. Bu gruba dahil olan LLETZ çoğu olguya adapte edilebilir. Tip 1 TZ (ablasyon yeterli olabilir) gibi rutin olgularda benzer tedavi başarı ve morbidite oranları sağlanmakla beraber büyük tip 23 TZ olgularda artmış tam olmayan eksizyon ve uzun dönemli morbidite riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır. TZ tipi, boyutu ve kadının tedavi gerektirecek anormalliğine bağlı olarak olgunun karakteristiğine göre tedavinin metodu seçilmelidir. Biz hekimlerin tedavi morbiditesini anlamamız arttıkça hastaya vereceğimiz danışmanlık ve tedavi için eşik daha da değişiklik gösterecektir.
HPV Tanı ve Tedavisine dair TV programım 2019
KAYNAKLAR
1. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors, CA Cancer J Clinic 2007;57:728.
2. Franco EL, HarperDM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005 18;23(1718):238894.
3. Burchell AN, Winer RL, Sajose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vacccine 2006, 24.S3:5261.
4. zur Hausen H. Papillomavirus infections a major cause of human cancers. Biochim Biophys Acta 1996; 1288:F55788.
5. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1):117.
6. Munoz N, Castellsague X, Gozales AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.Vaccine 2006;24 S3:110.
7. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion 344:September 2006; Obstet Gynecol 2006;108(3):699705.
8. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective.Int J Cancer 2004;111:27885.
9. Figueroa JP, Ward E, Luthi TE, et al. Prevalence of human papilloma virus among STD clinic attenders in Jamaica: association of younger and increased sexual acitivity. Sex Transm Dis 1995;22: 114118.
10. Herrero R, Schiffman MH, Bratti C, et al. Design and methods of populationbased natural history of cervical neoplasia in rural province of Costa Rica: the Guanacaste Project. Rev Panam Salud Publica 1997;1:362375.
11. Munger K. The role of human papillomaviruses in human .cancers. Front Biosci 2002a;7:d6419.
12. Munger K, Howley PM. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. Virus Res 2002b;89(2):21328.
13. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev.2003;16(1):117.
14. Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2:Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr2003;(31): 1419.
15. Cuzick J.Role of HPV testing in clinical practice. Virus Res 2002; 89(2):263269.
16. Stanley MA. Human papillomavirus and cervical carcinogenesis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15(5):663676.
17. Munger K, Basile JR, Duensing S, Eichten A, Gonzales SL, Grace M, Zacny VL. Biological activities and molecular targetsof the human papillomavirus E7 oncoprotein. Oncogene. 2001; 20(54):788898.
18. Duensing S, Munger K. Centrosomes, genomic instability , and cervical carcinogenesis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2003; 13(1):923.
19. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer:insights from studies with human papillomavirus oncoproteins. Int J Cancer. 2004109(2):15762.
20. Arvas M, Gezer A.Servikal karsinogeneziste HPV’nin rolü. Genital HPV, 1. Baskı, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2007, bölüm 5;2941.