Çift sarmallı DNA içeren ve papillomaviridae ailesinden olan insan papillomavirüsleri (HPV) ile genital kanserler arasındaki ilişki ilk olarak 1970’lerde Harald zur Hausen tarafından ortaya atıldı;1,2 ve ardından HPV DNA sekansları ilk olarak serviks kanser hücrelerinde izole edildi.3 Moleküler tekniklerin gelişmesi ve bu buluşu takip eden araştırmalar HPV enfeksiyonunun oral kavite, anogenital bölge ve üst gastrointestinal sistemde de lezyonlar oluşturabildiğini gösterdi. Bugün için 100’den fazla HPV tipi tanımlanmış olup bunların sadece sebep sonuç ilişkisinin kesinleştirildiği serviks kanseri dışında bir takım başka kanserlere de sebep olabildiği kanıtlanmıştır.4 Bu kanserler arasında genital bölgenin diğer kanserleri (vulva ve vajina kanseri), anal kanser, orofaringeal kanserler öne çıkmakla beraber, bu bölümde önce HPV’nin kanser ile bağını inceleyecek ardından bu virüsün sebep olabileceği tüm ekstragenital neoplaziler hakkında günümüzdeki bilgileri derlemeye çalışacağız.
HPV ve Kanserler
HPV’nin mukotropik bir virüs olması ve etiyolojisinde yer aldığı bilinen kanserler ile ilişkisi incelendiğinde belirli bir takım özellikler gösterdiği saptanmıştır. Bu nedenle HPV’nin sebep olduğu kanserlerin ortak özellikleri olduğu öngörülmektedir. Bu beklenen özellikler 2003 yılında Gillison ve arkadaşları tarafından Tablo 27-1’de özetlenmiştir.5
HPV GENİTAL SİĞİL (GENİTAL KONDİLOM ) , RAHİM AĞZI KANSERİ (SERVİKS KANSERİ ) VE HPV AŞILARINA DAİR SIK SORULAN SORULAR
HPV ile kanser ilişkisi virüs özellikleri tarafından araştırıldığı zaman, HPV’nin bazı tiplerinin kanser gelişimi ile daha yakın ilişkide bulunduğu görülmüştür. Bu bulgu HPV tiplerinin kansere sebep olma yatkınlıklarına göre yüksek ve düşük risk olarak sınıflanmasına yol açmıştır. Yüksek riskli tipler arasında 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 sayılabilir. Bu virüslerin DNA kopyaları tümör hücre çekirdeklerinde saptanmış ve viral onkogen ekspresyonunda rol aldıkları bulunmuştur. Viral DNA genelde tümör DNA’sına entegre şekilde bulunur ve en az bir kopyası transkripsiyonel olarak aktiftir.5 Düşük riskli tipler ise HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81’dır.
Serviks kanser gelişiminin displaziden in situ ve invazivkarsinoma kadar tüm evrelerinde HPV DNA’ya rastlanılması da virüs özelliklerinin kanser gelişiminde önemli olduğu tezini desteklemektedir.5
Virüsün tiplerinin oluşan kanser tipleriyle de ilgisi olabilir. Bilindiği gibi serviksin yassı hücreli karsinomunda en sık etken HPV tip 16 iken ilginç olarak serviks adenokarsinomunda HPV tip 18’e daha sık rastlanıldığı belirtilmektedir.6
HPV’nin bulaştığı anatomik bölgeler arasında perine, genital bölgeler, anüs, orofarinks ve cilt olduğu düşünüldüğünde, HPV’nin özellikle epitel dokuya bulaştığı görülür. HPV’nin ilk olarak bazal hücrelere entegre olarak karsinogenezi başlattığını ve bahsettiğimiz alanların önemli bir bölümünde ana hücre tipinin yassı (skuamöz) hücre olduğu ve bu nedenlerle HPV’nin sebep olacağı tümörlerin bazaloid yassı hücre tipinde olacağı rahatlıkla söylenebilir. Serviks kanserleri dışındaki adenokanserler ise HPV ile çok ilişkilendirilememiştir. Bu yassı epitel hücresinin kanser gelişimine yatkınlığı veya HPV’nin belli bir hücre tipini daha kolay enfekte ederek karsinogeneze sebep olması ile açıklanabilir.
HPV’nin bugüne kadar direkt kontakt yoluyla bulaştığı organlarda kanserle ilişkisi saptanmıştır (orofaringeal bölge, genital organlar, deri gibi). Kan yoluyla ulaşımının olacağı beyin, karaciğer, böbrek gibi organlardaki kanserlerle bir bağlantısı saptanmamıştır. Bu durumun HPV’nin viremi yapmamasına da bağlayanlar vardır.5
HPV’nin kanserle ilişkilendirildiği bölgelerde iyi huylu lezyonlara da sebep olabilmesi virüsün bu dokuyu enfekte edebildiği ve lezyon oluşturucu değişikliklere yol açabildiğine kanıt olarak görülmektedir.
HPV virüsünün replikasyonundaki kritik viral proteinlerden olan E6 ve E7’ye karşı gelişen antikorlar kanser saptanan kişilerde sıkça rastlanırken, normal kişilerde veya HPV’yle karşılaşmış ancak kanser gelişmemiş kişilerde nadiren saptanmaktadır. Bu antikorların serviks kanserindeki özgüllüğü %95-99 olarak verilmektedir.7-9 Eğer bu antikorlar varsa, kanser gelişmiş hücrelerde HPV DNA genoma entegre olmuştur ve transkripsiyona uğrayarak bu viral proteinleri oluşturmaktadır.
HPV’ye bağlı kanserlerin seksüel davranış şekilleriyle ilişkili olarak gelişmesi beklenir. Virüsün genital dışına genelde bu şekilde bulaştığı düşünülmektedir: genital-oral, genital-anal veya otoinokülasyon gibi. Anneden bebeğe intrapartum geçiş, oro-oral geçiş gibi yollar mümkünse de bunların nadir mekanizmalar olduğu düşünülmektedir.5,10
HPV bağlantılı hem iyi huylu lezyonların hem de tümörlerin immünsüpresif tedavi alan veya immünsüprese olan hastalarda çok daha sık olduğu hepimizin günlük hayatta gördüğü bir durumdur. İmmünsüpresiflerde hücre-bağımlı bağışıklığın bozulması sebebiyle viral enfeksiyona bağlı gelişen tümörlerin arttığı düşünülmektedir.5 HPV’ye bağlı kanserlerin de bu hasta grubunda arttığı gösterilmiştir.11
HPV’nin epidemiyolojik olarak ilişkilendirildiği veya tümör hücrelerinde HPV genomunun saptandığı genital kaynaklı olmayan tümörleri dört ana sınıfta toplayabiliriz:
Video: HPV Rahim ağzı kanseri, over kanseri endometrium ile ilgili TRT Avaz daki programım
Anal kanser denilince anal kanalın içerisinde veya anüsün cilt bölümünde gelişen kanserler kabul edilmektedir. Anal kanalın alt 1/3’ü yassı hücreli epitel, daha yukarısı ise kolonik tipte mukoza ile kaplanmıştır. Bu iki dokunun karşılaştığı yerde tıpkı serviksteki gibi bir transformasyon bölgesi bulunmaktadır. HPV yine servikste olduğu gibi bu bölgedeki hücreleri enfekte edebilmekte ve kanser gelişiminde rol alabilmektedir.
Anal kanser oldukça nadirdir ve yaşa bağlı insidansı Amerika verilerine göre 1.5/100,000 olarak verilmektedir.12 Ancak 2007’de yayınlanan SEER (surveillance epidemiology and end results) verilerine göre insidans artmaktadır.13
Bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar anal kanser gelişiminde HPV’nin aynı serviks kanserinde yaptığı rolü üstlendiğini göstermektedir.14-16 Anal kanserde de servikste olduğu gibi kanser öncesi anal intraepitelyal neoplazilerin geliştiği, bunların HPV ile ilişkili olduğu ve sitoloji ile taranabildiği gösterilmiştir.15,17 Ayrıca anal kanser vakalarında HPV DNA ile karşılaşılma oranı %88-94’e kadar çıkabilmektedir.14 Anal kanser homoseksüellerde, HIV pozitif veya immünsüprese kişilerde daha sık görülmektedir. Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha sıktır.18 Riskin sigara kullanımı, anal seks ve cinsel partner sayısının fazla olmasıyla arttığı bildirilmiştir.19
Monsonego, 2010 yılında yayınladığı bir derlemede anal kanserlerde en sık HPV tip 16’ya rastlanıldığını (%75’ten fazla), tip 18’in ise vakaların %10’nundan azında görüldüğünü belirtmiştir.15 Ayrıca HPV aşılarının kullanılmasının prekanseröz anal lezyonların ve anal kanserin önlenmesinde önemli bir potansiyelinin olduğu saptamasında bulunmuştur.
Yakın zamanda yayınlanan Amerika kaynaklı bir araştırmada ise 992 invaziv anal kanserli olgunun yapılan HPV DNA analizinde HPV 16/18 prevalansı %72 bulunmuştur.20 Bu oranın serviks kanserindeki prevalans bilgilerimizle benzerliği dikkat çekicidir.
Tachezy ve arkadaşları 2007 yılında yaptıkları bir araştırmada 42 anal kanser vakasına polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak HPV DNA taraması yapmışlar ve yassı hücreli kanser vakalarının %81.8’inde HPV 16 saptamışlardır.21 Yazarlar HPV DNA’sını bazaloid, mikst histolojik paterni olan yassı hücreli kanser vakalarında saptadıklarından HPV enfeksiyonunun histolojik görünümden bağımsız olarak yassı hücreli kanser gelişiminde rol aldığını öne sürmüşlerdir.
Orofaringeal kanserin dünyada en sık sebebi sigara ve alkol kullanımıdır. Bilindiği gibi özellikle HPV tip 6 ve 11 gibi düşük riskli tiplerle üst solunum yollarında respiratuvar papillomatozis gelişmektedir. Buradan hareketle son yıllarda HPV ile orofaringeal kanseri arasında ilişki olduğunu gösteren yayınlar artmıştır. HPV nedeniyle gelişen kanserlerin daha çok tonsiller ile dil kökün de görüldüğü, bazoloid tipte olduğu, daha az p53 mutasyonu taşıdığı ve daha iyi prognozlu olduğu belirtilmektedir.22,23 Tonsil kanseri için odds oranı 15.1, orofarinks için 4.3 olarak saptanmıştır.24 Ayrıca tonsillerde gelişen HPV bağıntılı tümörlerinde yüzey epiteli yerine kriptlerden geliştiği öne sürülmüştür.25 Bu kanserlerde HPV tip 16, 18, 31 ve 33 daha fazla görülmektedir.26 Avrupa çıkışlı bir yayında HPV DNA prevalansı %35.6 olarak saptanırken, kuzey ve batı Hindistan’da oral kanserlerde HPV 16 prevalansı %25-31 arasında verilmektedir.27,28 Ayrıca bu kanseri olan kişilerde HPV tip 16 ve 18 E6 ile E7 antikorları saptanma ihtimali de her iki cinsiyetteki normal kişilere göre daha fazladır.29 Yakın bir zamanda yapılan çalışmada normal mukoza örneklemelerinde HPV pozitifliği %10-20 civarında bulunmuştur.30
Vaka kontrollü bir çalışmada cinsel partnerlerin sayısının artması, ilk ilişkinin daha genç yaşlarda olması ve genital siğil anamnezi gibi faktörler oral kanser riskini arttırmaktadır.31
Sigara ve alkol kullanımı ile yakın ilişkisi bulunan larinks karsinomlarının yaklaşık %24’ünde HPV DNA’ya rastlanmıştır.27 Hindistan’dan yapılan bir yayında ise larinks invasiv yassı hücreli karsinomlarda %34 oranında HPV pozitifliği görülmüştür.32 HPV tipleri içinde en sık saptanan ise tip 16 olup bunu tip 18 takip etmektedir (sırasıyla %69 ve %17). HPV 16 ile larinks kanseri arasındaki ilişki için odds oranı 2.0 olarak hesaplanmıştır.24
HPV’nin bu kanserin etiyolojisinde kesin rol alıp almadığı netliğe kavuşmamakla beraber bu hipotezi destekleyen yayınlar da mevcuttur. Öncelikle özefagus da orofarinks gibi yassı hücreli epitelle kaplıdır ve orofarinks gibi HPV bulaşı gerçekleşebilir. Ancak özefagus kanserlerinin önemli bir bölümü distal özefagusta adenokarsinom şeklinde gelişir ve bunlarda PCR ile nadiren HPV DNA saptanır. Ancak yassı hücreli karsinomları ile yapılan çalışmalarda HPV DNA pozitifliği %20’ler civarında saptanmıştır.33 Syrnajen 1485 yası hücreli kanser vakasında ise %22.9 HPV pozitifliği bulmuştur.34 Literatür incelendiğinde HPV oranlarının coğrafi bölgelere değişiklik gösterdiği görülmektedir. Bu nedenle yüksek riskli bölgelerde HPV özefagus kanser gelişiminde rol oynuyor olabilir. Ancak HPV’nin neden bazı coğrafik bölgelerde özefagusta böyle bir transformasyon yaratabileceği belli değildir.5 Ayrıca özefagus kanserinde seksüel davranış, immünsüpresyon ve HPV’ye bağlı malinite gelişiminin risk arttırıcı etkisi yoktur.
Özefagus kanserinde HPV’ye sık rastlanılmaması bazı yazarların HPV’nin bu anatomik bölge için vur-kaç mekanizması (hit-and-run) ile etki ettiğini önermesine yol açmıştır.5
Genital tiplerin dışında HPV’nin cildi tutan tipleri de mevcuttur. Bunlara epidermodisplasia verruciformis HPV tipleri adı verilmektedir. Son yıllarda bu tiplerle ekstragenital cilt kanserleri arasında yakın bir bağ bulunduğu rapor edilmektedir. Bunlar parmaklar, periungal bölge, yüz gibi yerlerin cildinde bazal ve yassı hücreli karsinomlara sebep olmaktadır. Özellikle immünsüprese hastalarda gelişen cilt kanserlerinin %30-50’sinde HPV-DNA saptanmıştır.14 İlginç olarak 2007’de Cohen ve arkadaşlarının yayınladığı iki vakada yüzde gelişen berrak hücre yassı hücre (berrak hücreli Bowen hastalığı) in situ karsinomlarda HPV tip 5 ve tip 21 izole edilmiştir.35
Cilt kanserinde HPV’nin yerini inceleyen ve HPV’nin yerini sorgulayan önemli bir çalışma da 2001’de yayınlanan Meyer ve arkadaşlarının yayınıdır.36 Meyer, PCR yöntemiyle cildin normal, iyi ve kötü huylu lezyonlarında HPV DNA varlığını araştırmış ve HPV DNA’nın siğillerde %93, yassı hücreli kanserlerde %69, bazal hücreli kanserlerde %52, aktinik keratozlarda %41, ekstragenital Bowen hastalığında %31, keratoakantomlarda %22, normal cilt dokularında %16 ve saç foliküllerinde %47 oranında bulunduğunu saptamıştır. Yazar bu sonuçlara dayanarak HPV’nin cilt kanserinde direkt rolünün tartışılabileceğini ve cilt kanseri gelişiminde başka mekanizmaların daha önemli olduğunun öne sürmüştür.
Cildin yassı hücreli karsinomlarında en önemli etiyolojik ajanlardan biri UV ışınlardır. HPV tip 5 ve tip 8’in UV ışını ile beraber etki ederek karsinojenik etki gösterdiği düşünülmektedir.14
Bu çocukluk çağı oküler tümörü ile HPV ilişkisini gösteren yayın 2000 yılında Orjuela ve arkadaşları tarafından yayınlandı.37 Meksika’da yapılan çalışmada 39 retinoblastoma olgusunun 14 tanesinde PCR ile HPV DNA saptandı (%36). Ancak günümüz için HPV’nin retinal hücreleri enfekte edebildiğine veya iyi huylu lezyonlar oluşturabildiğine veya HPV bağlantılı kanserleri bulunanlarda retinoblastoma geliştiğine dair kanıt yoktur.5 Gillison tarafından 2007 yılında 40 retinoblastomlu çocukta yapılan Johns Hopkins orijinli bir çalışmada HPV’nin bu tümöre sebep olmadığı sonucuna varılmıştır.38
Konjonktivanın yassı hücreli karsinomu UV ışınları ve immünsüpresyon ile ilişkili nadir bir tümördür. HPV DNA konjonktivanın iyi huylu lezyonları (pterygium ve papillomlar gibi), displazileri ve invaziv karsinomlarında saptanmıştır.14 Ayrıca intraepitelyal neoplazilerinde de HPV tip 16 ve 18 E6 ekspresyonu gösterilmiştir.39 Histolojik olarak bu bölgedeki lezyonlarda da koilositoz görülebilir.
HPV enfeksiyonunun intrapartum dönemde fetüse genital yol veya otoinokülasyon yoluyla bulaşabileceği düşünülmektedir.
HPV’nin prostata kolayca ulaşabileceği öngörülse de bu virüsün prostat kanseri yaptığına dair tartışmalar mevcuttur. Çünkü HPV bir rezervuar olarak üretrada durduğundan kolayca prostatik dokulardan izole edilebilmektedir.
Prostat kanseri ile HPV arasındaki ilişkiyi inceleyen en büyük serilerden biri çok yeni yayınlanmıştır. Sutcliffe ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada 616 biyopsi pozitif prostat kanserli erkek, yaş, tedavi seçenekleri ve prostat kanseri öyküsü parametrelerine göre 616 prostat kanseri olmayan erkekle eşlenerek HPV tip 16, 18 ve 31 bakılmıştır.40 Hiçbir HPV tipi ile prostat kanseri gelişimi arasında bağ saptanamamıştır. Yine İran kaynaklı bir çalışmada 104’er prostat kanserli ve prostat hiperplazili hasta HPV varlığı açısından karşılaştırılmış ve aralarında anlamlı bir fark saptanmamıştır.41
Bunlara karşılık bu yıl içinde yayınlanan Martinez-Fierro ve arkadaşlarının çalışmasında 55 prostat kanserli hastada HPV varlığı %20.0 olarak bulunurken, kontrol grubunda aynı oran %5.3’te kalmıştır. Aradaki farkı anlamlı bulan yazarlar HPV enfeksiyonu ile prostat kanseri arasında pozitif bir bağ olduğunu savunmuşlardır.42
Meme kanserinin HPV ile ilişkili olabileceği bir insan meme hücre grubunun HPV 16 ve 18 genomu ile enfekte olduktan sonra ölümsüzleşmesi sebebiyle ortaya atılmıştır.43 Ancak bu hipotez oldukça tartışmalıdır. Çalışmalar meme kanser hücrelerinde HPV DNA insidansını %0 ile %30 civarında değişecek şekilde vermektedirler. PCR ile yapılan çalışmalarda ağırlıklı olarak HPV’ye rastlanılmamaktadır. Ancak 2009 yılında Avustralya kaynaklı iki çalışma koilosit varlığı ve PCR dayanaklı metodlarla HPV ile meme kanseri arasında bir ilişki bulduklarını iddia etmektedir.44,45 Ancak bunlardan Heng’in araştırması sadece 28 meme kanserli ve 28 kontrol grubu kadın üzerinde yapılmış çok güçlü olmayan bir çalışmadır.
Mide kanseri ile HPV ilişkisi oldukça tartışmalıdır. Genelde çalışmalar mide kanserlerinde HPV DNA saptayamamaktadırlar. Japonya’da 89 ve Çin’de 108 mide kanserli hastada PCR ile yapılan çalışmalarda hiçbir vakada HPV DNA’ya rastlanılmamıştır.46,47 Bu kanserle çalışılan HPV tipleri arasında 16, 18 ve 73 vardır. 2003 yılında yapılan daha eski bir çalışmada HPV tip 16’nın mide kardiak tümörleri ile bağlantılı olduğunu öne sürülmüştür.48
HPV’nin akciğer kanserine sebep olduğu hipotezi de tartışmalıdır. Akciğerin HPV ile enfeksiyonu laringeal papillomatozise sekonder olarak gelişen akciğer papillomları ile mümkünse de bunun kanserle bağlantısı güçlü değildir.5
Bu konuda yapılan bir metaanalizde 2435 akciğer kanserli hasta değerlendirilmiş ve HPV prevalansı Asya’daki popülasyonlarda Avrupa’dakilere oranla daha yüksek saptanmıştır.49 HPV tip 16 için %11.6’ya %3.5 oranı hesaplanırken, bu oran HPV tip 18’de %8.8’e %3.6’dır. Metanalize alınan çalışmalardaki HPV prevalansları %0 ile %78.3 arasında değişmektedir.
Japonya’dan çıkan ve 297 akciğer kanseri vakasında HPV DNA varlığının araştırıldığı yeni bir çalışmada ise hiçbir örnekte HPV DNA’sına rastlanmamıştır.50
Mesane kanserlerinin %90’ından fazlası transizyonel hücreli karsinomlardır. Ana risk faktörü sigara kullanımıdır. Kanserlerin çoğunluğu bu histolojik tipten olduğu için altında HPV enfeksiyonunun yatıyor olması daha küçük bir ihtimaldir.
Ülkemizden bu yıl içinde yayınlanan bir makalede 18 mesane kanseri olgusunda HPV DNA’ya rastlanmamış ve HPV’nin mesane kanseri gelişiminde rol almadığı öne sürülmüştür.51 Buna karşın Mısır’dan yapılan bir çalışmada mesane kanserinin HPV 16, 18 ve 52 ile bağlantılı olduğu öne sürülmüştür.52 Seksüel davranışın mesane kanseri ile ilgisi olmadığı gibi HIV’li hastaların da mesane kanseri riski artmaz.53
HPV konusu önemlidir ve bu konuda bilgili deneyimli ve tecrübesi olan bir jinekologa muayene olunmalıdır. Dr Polat Dursun hpv ve kanserler alanında, tanı ve tedavisinde en deneyimli ve en iyi doktorlardan birisidir.