Epitelial Over Kanserleri Tedavisi ( Yumurtalık kanseri tedavisi ve Ameliyatı )

Over kanserinde (yumurtalık kanseri), kliniğin sinsi seyretmesi nedeniyle vakaların erken tanı alması nadiren mümkündür. Hastaların büyük bir kısmı ileri evrelerde tanı almaktadır. Hastalık tespit edildiğinde tedavi yaklaşımı tüm hastaların cerrahi olarak evrelendirilmesi ve gerekiyorsa sitoredüktif cerrahi girişimlerin aynı seansda yapılmasıdır. İleri evre olan hastalarda cerrahi ardından kombine kemoterapi uygulanması bugün için standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.

Over kanserinin prognozu genel olarak kötüdür. Bununla birlikte, hepatik metastazı olan bir grup epitelial over kanseri vakası cerrahi ve kemoterapiden fayda görmektedir. Ayrıca, daha az toksik kombine kemoterapi rejimlerinin geliştirilmiş olması hastaların kür sağlanmasada hastaların klinik durumlarının daha iyi seyretmesini sağlamıştır.

Over kanseri şüphesi veya tanısı olan bir hastanın tedavisi mutlaka bu konuda deneyimli bir ekip (jinekolog onkolog, medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, psikiatrist, onkoloji hemşiresi,) tarafından yürütülmelidir.

Over kanseri cerrahisi her kadın doğum uzmanının uygulayabileceği bir cerrahi değildir. Bu iş için uzun yıllar zorlu bir cerrahi eğitim almak gereklidir. Yumurtalık kanseri Over kanseri cerrahisi başarı ile uygulanırsa hastanın yaşam süresini uzatır. Yumurtalık kanserinde tümörün biyolojisi, mutasyonları ve kemoterpaiye yanıtı değiştirilemez değiştirilebilecek tek faktör deneyimli bir jinekolog onkolog tarafından ameliyatın yapılmasıdır. Over kanserinde cerrahi tedavi Ankara’da Prof Dr Polat Dursun tarafından yıllardır başarı ile yapılmaktadır.

Over kanseri jinekolojik kanser ölümlerinin en sık sebebi olması nedeni ile jinekolojik onkolojide çok önemli bir yer tutar. Kadınlarda görülen kanserlerde en sık5’inci kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerinde ise4’üncü sırada yer alır. En sık kadın genital sistem kanserlerindeikincisıradadır. Epitelyal over kanserlerinin %1’i 20 yaş altındadır. Over kanserleri kadınlarda görülen kanserlerin%4’ünü kadın genital kanserlerinin ise %25’ini oluşturur. Hayat boyunca bir kadının over kanseri geliştirme riski1/70’dir (%1.5). Ölen her100 kadından 1’inde sebep over kanseridir. Epitelyal over kanserleri aynı zamanda en sık görülen over malignitesidir.

Over kanseri median yaşı63’dür.Yaşla birlikte epitelyal over kanserlerinin görülme sıklığı artar. En yüksek görülme sıklığına75-79yaş grubunda (54/100,000) ulaşır.30 yaş altındaepitelyalover kanseri riski çok azdır. Gelişmiş, endüstriyel ülkelerde daha sık görülmektedir. Ailelerinde over kanseri olanlar over kanseri yönünden en yüksek riskli grubu oluşturur. Postmenopozal hastalarda görülen ovaryan neoplazilerin %30’u malign iken perimenapozal dönemdeki ovaryan neoplazilerde bu sayı %7’dir.

Tablo. Epitelyal over tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması

Birçok diğer kanserde olduğu gibi over kanserlerinde deileri yaş,en önemli risk faktörlerinde biri kabul edilmektedir. Risk 40 yaşında 15.7/100.000 iken 79 yaşında 54/100.000 olmaktadır (3).Tanıda ortalama yaş 59’dur. ABD’de ortalama 70 kadından birinde over kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir.

Yaşdan bağımsız diğer önemli bir risk faktörü isepozitif aile öyküsününolmasıdır. Tüm epitelial over kanserleri içinde %5-10’nun otosomal dominant kalıtılan genlerde mutasyon sonucu oluştuğu tahmin edilmektedir (5-7). Ailesel özellik gösteren over kanserlerinin tespit yaşı 10 yaş daha düşüktür (7,8).

Over kanseri olan ailelerin soy ağacı incelemeleri ve diğer epidemiyolojik çalışmalar sonucunda en az üç farklı kalıtsal özellik gösteren ailesel over kanseri tespit edilmiştir. Jinekolojik onkoloji ile ilgilenen hekimlerin bu üç kalıtsal sendromun özelliklerini mutlaka bilmeleri ve bu hastalara ve ailelerine danışma ve tarama hizmeti vermeleri gereklidir. Bu kalıtsal sendromlar;

I. 1)Meme Over Kanseri Sendromu, bu kanser sendromunda hem over hemde meme kanseri insidansı genel popülasyona oranla çok daha yüksek oranda görülmektedir.

II. 2)Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser Sendromu, bu sendrom ise daha yüksek oranda endometrium ve kolorektal kanser riski ile beraber seyretmektedir.

III. 3)Site Spesifik Ovarian Kanser

Site-spesifik over kanseri tüm kalıtsal over kanserlerinin %10-15’ni, meme over kanser sendromu ise %65-75’ni oluşturmaktadır. Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser Sendromunun ise kalıtsal over kanserleri içinde %10-15 oranında görüldüğü tahmin edilmektedir.

Meme Over Kanseri Sendromu, vakalarının çok büyük bir kısmıBRCA1geni ile ilişkilidir. BRCA1 geni ile ilişkili olmayanlar ise muhtemelenBRCA2gen mutasyonu ile ilişkilidir. Site spesifik over kanseri olan vakaların BRCA1 gen mutasyonu ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.

BRCA1 geninin penetransının %95 olduğu tahmin edilmektedir ve 70 yaşına kadar BRCA1 mutasyonu olan bir kadındaki kümülatif over kanseri gelişme riski %63 olarak hesaplanmıştır (8). Yeni yapılan bir çalışmada ise prenetransın düşünüldüğü kadar önemli olmadığı ileri sürülmüştür. Yeni yapılan tahminlerde ise BRAC1 veya BRCA2 mutastonu taşıyıcılarında yaşam boyu kümülatif over kanseri gelişme riskinin %16 olduğu ileri sürülmüştür (20).

Diğer bir önemli risk faktörü isenulliparitedir, her bir gebeliğin over kanseri gelişme riskini %10 azaltığı tahmin edilmektedir (21). Gebeliğin over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.Bunlardan en popüler olanı gebelikde ovülasyonun engellenmesi suretiyle over yüzeyinde neoplaziye yol açacak alanların gelişmesinin önlenmesi görüşüdür. Son zamanlarda, retrograd menstrüasyon sonucu gelişen endometriozis alanlarından epitelial özelliklede endometrioid ve clear cell over kanseri gelişiminin arttığı yönünde değişik görüşler ileri sürülmektedir. Gebelik, oral kontraseptifler,laktasyon vd. nedenlerle azaltılan retrograd menstrüasyon endometriozis ve dolayısıyla da clear cell ve endometrioid kanser gelişimini önlediği düşünülmektedir. Erken menarş ve geç menapoz over kanseri riskini arttırdığı bilinen diğer risk faktörleridir(22).

Tablo : Gebeliğin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları

-Sürekli ovülasyonun önlenmesi

-Yüksek progesteron seviyelerinin prekanseröz hücreleri apoptozise yönlendirmesi

-Fetal antijenlere maruz kalma

-Gebelikde retrograd menstrüasyonun önlenmesi

-Hipofizden bazı hormonlarının sekresyonunun önlenmesi

Oral kontraseptiflerinover kanseri gelişim riskini %30-60 oranında azalttığı bilinmektedir . Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan bir çalışmada oral kontraseptif kullanımının süresi ile risk azalması arasında yakın bir ilişki bulunduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, 5 yıl ve üzerinde oral kontraseptif kullanan kadınlarda over kanseri gelişme riski %50 oranında azalmaktadır(23). Oral kontraseptiflerin, over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği de tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.

Tablo:Oral Kontraseptiflerin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları

-Ovülasyonun önlenmesi/azaltılması

-Kullanım süresince bazı hormonların salgılanmasının azaltılması

-Progestin içeriğinin over yüzeyindeki apoptozisi arttırması

-Ovarian stromal aktivitenin baskılanması (gebelik,laktasyon da olduğu gibi)

-Mensrüasyonun azalması

Laktasyon, gebelik ve oral kontraseptifler over kanseri gelişme riskini azalttığı ve erken menarş ve geç menapozda over kanseri gelişme riskinin artması nedenleriyle çok sayıda ovülasyon olmasının over yüzeyinde aşırı zedelenme ve tamire neden olduğu, uygun olmayan ve defektif onarımın ise karsinogenezise yol açtığı ileri sürülmüştür.Tüp ligasyonu ve histerektomininover kanseri gelişme riskini azaltması bu görüşü destekleyen diğer bulgulardır. Bu azalma muhtemelen vajinal yolla gelen ko-karsinojenlerin overlere ulaşmasını önleyerek veya hormonal etkileri önleyerek olduğu düşünülmektedir.

Over kanseri gelişiminde risk artışına yol açtığı düşünülen diğer bir tartışmalı konu isefertilite ilaçlarınınkullanımıdır. Vaka kontrol çalışmalarında fertilite ilaçlarının özelliklede 1 yıldan uzun süre kullanıldığında over kanseri gelişme riskini arttırabileceği gösterilmiştir. Bazı yazarlar ise infertil grupdaki artmış riskin fertilite ialçlarının kullanımından değil nullipariteden kaynaklanan bir artış olduğunu ileri sürmektedir.Bu konu literatürde halen sıcak tartışma konularından birisidir.

Tablo :Over Kanserlerinde Risk Faktörleri

Epitelyal over kanserlerinde genetik faktörler ve moleküler patogenez konusunda çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bir çok proto-onkogen ve tümör supresör gen üzerinde over kanseri gelişimi ve prognozu konusunda çalışmalar vardır. Bu moleküler genlerin üzerinde en fazla durulanlarıTablodaözetlenmiştir.

Tablo : Over Kanserlerindeki genetik değişmeler

SınıfAktivasyon%

Herediter

BRCA1Tümör supresör genMutasyon/delesyon 5

BRCA2Tümör supresör genMutasyon/delesyon3

MSH2/MLH1DNA TamirMutasyon 1

Sporadik

HER-2/neuTirozin KinazAmplifikasyon/overekspresyon20

K-rasG-proteinMutasyon5

AKT2KinazAmplifikasyon10

PIK3CAKinazAmplifikasyon10-20

c-mycTranskripsiyon faktörüOverekspresyon20-30

p53Tümör supresör genMutasyon/delesyon60

Transkripsiyon faktörüoverekspresyon

p16Tümör supresörHomozigot delesyon15

cdk inhibitör

İlerleyen yaş önemli over kanseri gelişimi için önemli fakat maalesef değiştirilemeyen bir risk faktörüdür. Etkili bir tarama yönteminin olmaması nedeniyle şu anda en etkili yaklaşım risk faktörlerinin modifiye edilmesine yönelik olanlardır.

Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişme riskini azaltıcı etkisi iyi bilindiği için özellikle yüksek riskli gruplardaki kadınlara doğum kontrol yöntemi olarak önerilmesi uygun bir yaklaşımdır. Kalıcı sterilizasyon istendiğinde ise tubal ligasyon veya histerektomi riskli grupdaki kadınlara önerilebilir.

Profilaktik ooferektomi, kalıtsal over kanseri sendromlarından birini taşıyan kadınlara önerilebilir. Erken çalışmalarda profilaktik ooferektomi yapılan kadınlarda seröz yüzeylerden gelişen kansere sekonder peritoneal karsinomatozis %10 oranında bildirilmesine rağmen yeni yapılan çalışmalarda bu oran %%1.8 olarak rapor edilmiştir (25,26). 1995 yılında yapılan bir çalışmada riskli grupdaki kadınlarda profilaktik ooferektomi yapılmadığında over kanseri/seröz yüzeylerin papiller kanseri gelişme riski normal popülasyona göre 24 kat artmış iken profilaktik ooferektomi yapıldığında bu risk 13 kat artmaktadır (27). Ailesinde toplam 5 veya üzerinde birinci derecede akrabasında meme veya over kanseri olan kadınlar veya en az üç tane erken başlangıçlı meme veya over kanseri olan kadınların yüksek riskli grupda kabul edilmesi önerilmektedir. Bu tür ailelerde genetik testlerin yapılması önerilmektedir.

ACOG 1994 yılında yayınnladığı bir guideline’da şu durumlarda profilaktik ooferektominin hastayla tartışılmasını önermektedir;

I. 1)İki veya daha fazla birinci dereceden akrabada epitelial over kanseri olması

II. 2)Aile ağacında birden fazla kişide endometrium, kolon ve over kanseri olması

III. 3)Ailede birden çok kişide meme ve over kanseri öyküsünün olması.

Tablo: Ovarian Neoplastik Sendromlar

Sendromİlişkili Neoplazm

Gonadal DisgenesisGonadoblastoma, disgerminom

Multiple nevoid bazal hücreli karsinomaOvarian fibroma

Peutz-Jeghers sendromuGranüloza hücreli tumor

Herediter site spesific ovarian cancerEpithelial ovarian carcinoma

Herediter meme/over kanseriMeme ve epitelial over kanseri

Lynch II(Hereditary Nonpoliposis Colocrectal cancer)Kolorektal,endometrial,meme,epithelial over kanserleri

Evre 1a over kanserinde 5 yıllık yaşam oranı %87.8 iken evre IV’de bu oran %18’dir. Bu oranlarda erken tanı alan hastaların yaşam sürelerinin uzadığını düşündürtmektedir.

Erken tanı güvenilir bir tarama testini gerektirmektedir. Optimum bir tarama testi yüksek oranda spesifite ve sensitiviteye sahip olmalı, ayrıca ucuz ve hasta tarafından kabul edilebilir olmalıdır. Şu anda over kanseri taramasında kullanılan başlıca 3 tarama yöntemi vardır (Pelvik Muayene, TV USG, CA-125). Bu 3 yöntem kesin olarak over kanseri tanısı koyamamaktadır fakat over kanseri varlığına işaret etmektedir. Kesin tanı laparatomi ile konur. Over kanserinin toplumda görülme sıklığı gözönüne alındığında spesifitesi %99 olan bir test kullanıldığında 45-75 yaş arasındaki kadınların %4’de over kanseri tespit edilebileceği tahmin edilmektedir. Bu test ile tespit edilen her over kanseri hastası için 24 adet negatif laparatomi gerekeceği tahmin edilmektedir. Tek başına hiçbir test bu spesifiteye ulaşamamaktadır.

Over kanseri taramasında kullanılan pelvik muayenenin 4-6 cm çapındaki kitlelerin saptanmasındaki sensitivitesi sadece %67’dir. 15 yıllık bir araştırmada 1319 kadın 18753 kez pelvik muayene ile değerlendirilmiş ve sadece 6 over kanseri vakası tespit edilebilmiştir. Bu çalışmada tek başına pelvik muayenenin yetersiz bir tarama testi olduğunu göstermektedir.

CA-125

Over kanseri taramasında en çok çalışılmış olan tümör belirteci glikoprotein yapıda bir molekül olan CA-125’dir. CA-125’in normal seviyesi 35 IU/ml’dir. CA-125 seviyeleri epitelial over kanserlerinin %85’de artmaktadır fakat evre 1’deki hastaların %50’de yükselmektedir.

Diğer tarafdan CA-125 seviyeleri over kanseri haricinde çeşitli benign durumlarda da (endometriozis, PID, Adenomyozis, Karaciğer hastalıkları, peritonit, pankreatit, vd. ) artabilmektedir. Ayrıca CA-125 çeşitli over dışı malignitelerde de artabilmektedir (endometrial adenokarsinoma, bilier sistem tümörleri, hepatik, pankreatik, kolon kanserleri ve meme kanserleri) .Yeni yapılan geniş bir meta analizi sonucunda CA-125’in efektif bir tarama metodu olmadığı sonucuna varılmıştır (29). CA-125’e diğer yeni tümör markerlarının eklenmesi testin sentitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu testler geniş vaka serileri üzerinde henüz araştırılmamış ve pahalı olması nedeniyle cost-efektif olmayan tarama yöntemleridir.

Seri CA-125 seviyesi tespit edilmesi testin sensitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu yöntem hastalığın erken tespit edilmesini geciktirmektedir.

Tablo: Over kanserlerinde bazı serolojik tümör markerları

-CA 125

-CEA

-CA 15-3

-TAG-72

-HMFG2(Human milk fat globuler)

-PLAP (Placental Alkaline phosphatase)

-NB70K

-LASA (Lipid associated sialic acid)

-Tissue peptide antigen

-Lizofosfatidik asit

TV-USG

Over kanseri taramasında abdominal ve vaginal USG kullanılabilmesine rağmen overleri daha iyi gösterebilen TV-USG tarama yöntemi olarak daha sık olarak kullanılmaktadır. TV-USG’deki en önemli sorun yeterli spesifitesinin olmamasıdır. TV-USG’nin spesifitesini arttırabilmek için morfolojik skorlama sistemi önerilmiştir. Bu skorlama sisteminde kullanılan kriterler boyut, kist duvarında papiller uzanımlar ve kistin kompleksitesidir. TV-USG ile yapılmış 3220 kadını içeren bir tarama çalışmasında bu morfolojik skorlama sistemi kullanılarak spesifite %98 ve pozitif prediktif değer %6.8 olarak hesaplanmıştır, 3 over kanserini tespit edebilmek için 44 Laparatomi yapılması gerekmiştir (33).

Diğer önerilen tarama yöntemi ise TV-USG ile kombine edilmişRenkli Dopplerdir. Doppler ile tespit edilen kitlelerdeki değişik akım paternlerine bakılarak malignite potansiyeli tahmin edilmeye çalışılmaktadır. Renkli Doppler ile neoplazilerdeki akım paternlerine bakılarak malign-benign ayrımı yapılmaya çalışılır. Renkli doppler kullanılarak yapılan bir çalışmada düşük impedansı olan ve pulsatilite indeksi 1’in altında olan 17 hastanın 16’sında malignite tespit edilmiştir (34). Diğer tarafdan pulsatilite indeksi 1’in üzerinde olan 36 vakadan 35’inin benign olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, pulsatilite indeksinin maligniteyi tespit etmedeki sensitivitesi %94 spesifitesi %97 olarak rapor edilmiştir.

Diğer bir çalışmada ise ailesel over kanseri olan 1600 hasta izlenmiş ve bunların 61’ine cerrahi girişim yapılmıştır. Bu grup içinde de 6 over kanseri (5 evre I, 1 evre III) ve 3 adet borderline over tümörü tespit edilmiştir (35). Renkli doppler pahalı bir teknoloji gerektirmektedir ve ayrıca erken evre over kanserlerini benign over tümörlerinden ayırdedebilmedeki rolü henüz net olarak tespit edilmemiştir.

Transvaginal ve transabdominal USG, morfolojik indeks ve renkli dopplerin kombine kullanıldığı toplam 11283 hastanın incelendiği 5 çalışmanın derlemesinde 486 hastaya laparatomi yapılmış ve bunlar içinden 22 hastada invaziv over kanseri tespit edilmiş ve bunların 13’nün evre I olduğu rapor edilmiştir. Bu derleme sonucunda renkli dopplerin over kanseri için spesifitesi %95.8 pozitif prediktif değeri %3.1 olarak tespit edilmiştir (37).

Tablo: Transvajinal USG ile Overin Morfolojik Değerlendirilmesi

Skor

____________________________________________________

Kriterler01234

Ovarian volüm(cm³)010-50>50-200>200-500>500

Kist duvarının< 3mm>3 mmpapillerpapillerSolid

Yapısı (mm)uzanımlar<3mm uzanımlar >3mm

Internal septalarSepta yokİnce<3mmKalın 3mm-1cmSolid alanlar>1cm Solid

DePriest et al(19)

1994’de Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH, Conference on Ovarian Cancer) CA 125 ve/veya TV-USG ile tarama yapmanın over kanserlerinden mortalite ve morbiditeyi düşürmediğini açıklamıştır (38). Günümüzde bu testlerle rutin tarama önerilmemektedir.

Genetik açıdan yüksek risk taşıyan kadınlarda izlenmesi gereken genetik çalışmalar ve yapılacak öneriler konusunda halen bir konsensus yoktur. Yüksek riskli kadınlarda CA-125 ve TV-USG’yi sistematik olarak tarama amaçlı kullanımı araştırılmamıştır. Yüksek riskli kadınlarda bu testler kullanılarak yapılan taramalar ile over kanserlerinin daha erken evrede yakalanabileceği tahmin edilmektedir fakat bu hipotez randomize klinik çalışmalar ile doğrulanmamıştır. ACOG, yüksek riskli kadınlarda fertilite tamamlanana veya 35 yaşına kadar yıllık rektovajinal muayene, CA 125 ve TV-USG ile tarama önermektedir. ACOG fertilite tamamlandıktan sonra veya 35 yaş üzerinde profilaktik ooferektomi yapılmasını önermektedir (38).

Herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu olan bir hastada klinik yaklaşımın nasıl olması gerektiği de henüz tartışmalı bir konudur. Uluslararası herediter nonpolipozis kolorektal kanser araştırma grubu kolon kanseri nedeniyle subtotal kolektomi yapılan hastalara veya eğer asemptomatik ve kanser fobisi de olan riskli hastalara aynı seansda TAH+BSO yapılmasını önermektedir. Diğer tarafdan, herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu için yüksek riskli hastalarda 30 yaşından sonra kolonoskopi, endometrial biopsi, TV-USG, renkli doppler, CA-125 ile yıllık tarama önerilmektedir (40).

National Human Genome Research Institute tarafından finanse edilen Genetics Studies Consortium yayınladığı en son guideline’da herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için yüksek riskli hastalarda 25 yaşından sonra 1-3 yıl aralarla kolonoskopi ve endometrial kanser taraması önerilmektedir. Araştırma grubu, herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için rutin over kanserleri taraması için yeterli delil olmadığını rapor etmiştir fakat bazı yazarlar yinede tarama önermektedir. Mutasyon taşıyıcılarda profilaktik cerrhahi (kolektomi, ooferektomi) yapılması veya yapılmaması yönünde kesin bir öneri yapılmamıştır fakat aşırı kanser fobisi olan ve profilaktik cerrahiyi isteyen hastalarda, profilaktik cerrahi bir alternatif olarak düşünülebilir. BRCA1 mutasyonu olan kadınlarda erken meme ve over kanseri taraması, BRCA2 mutasyonu olan kadınlarda ise erken meme kanseri taraması yapılması önerilmektedir. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser açısından riskli hastalarda olduğu gibi BRCA mutasyonu taşıyıcılarda da profilaktik cerrahi (mastektomi veya ooferektomi) kesin olarak önerilmemekte bununla birlikte tamamiyle yanlış bir yaklaşım olarak kabul edilmemektedir.

Over kanserlerinin erken evrede bulgu vermemesi nedeniyle hastaların çok büyük bir kısmı ileri evrede yakalanmaktadır. Bu nedenle over kanseri “sessiz öldüren (silence killer)”olarak isimlendirilmektedir. Birçok çalışmada erken evre over kanserlerinin ileri evre over kanserlerindekine benzer semptomları olduğu ve sadece hastaların %10’nun asemptomatik olduğu rapor edilmiştir (43,44)

Over kanserlerinde en sık görülen semptomlarabdominal şişlik, abdominal ağrı, gastrointestinal semptomlar, kilo kaybı ve vajinal kanamadır. Bu semptomlar son derece nonspesifikdir bu nedenle bu tür şikayetleri persiste eden tüm kadınlarda over kanseri akla gelmelidir. Semptomları persiste eden hastalarda pelvik muayene,CA125 ve TV-USG ile hasta değerlendirilmelidir.

Tablo. Over Kanserli Hastaların Başvuru Semptomları

SemptomErkenEvre(%)Geç Evre(%)

Karınşişliği%26.824.3

Abdominal ağrı16.910.6

Gastrointestinal şikayetler14.524.2

Vajinal kanama12.211.6

Disüri9.94.7

Yorgunluk/Ateş4.114.6

Dispne/Bel ağrısı1.87.9

Asemptomatik10.22.1

Flam et al.

Tablo : Benign ve Malign Ovarian Tümörlerde Pelvik Muayene Bulguları

Klinik BulguBenignMalign

_________________________________________________________________________

Unilateral++++

Bilateral++++

Kistik++++

Solid++++

Mobil+++++

Fikse++++

Irregüler++++

Düz++++

Asit++++

Cul-de-sac’da nodüller-+++

Hızlı büyüme-+++

Premenarsial ve postmenapozal dönemde tespit edilen tüm solid-kistik tüm kitleler anormal kabul edilip malignite potansiyeli açısından dikkatlice araştırılmalıdır. Bu yaş grubunda kitle varsa cerrahi eksplorasyon mutlaka endikedir. Tek istisnai durum postmenapozal 5 cm altında septasyon içermeyen kistik kitlesi ve CA125’i normal olan hastalardır. Bu kriterleri olan postmenapozal hastalar malignite ihtimali düşük olduğu için laparatomi yapılmaksızın konservatif olarak izlenebilirler. Konservatif izlenen hastalarda testler 3 ay içinde kitlenin yapısında değişiklik olup olmadığını anlamak için tekrarlanmalıdır (45).

Premenarşial kızlarda solid tüm kitleler potansiyel olarak malign kabul edilmelidir. Bu yaş grubunda germ hücreli tümörler sıklıkla görülmektedir.

AFP, B-Hcg, CA-125, LDH cerraha kitlenin preoperatif natürünün tahmininde yol gösterici olabilmektedir. AFP, Endodermal Sinüs Tümöründe artmakta, HCG ise koryokarsinoma ve embriyonal karsinomda artmaktadır. LDH artışı ise germ hücreli over tümörlerinde görülmektedir. Solid kitlesi olan ve tümör markerları yükselmiş çocuklarda operasyonlar jinekolog onkolog veya pediatrik cerrah tarafından uygulanmalıdır.

Üreme çağında ve postmenapozal dönemde pelvik kitle tespit edilen kadınlarda preoperatif olarak kitledeki malignansi olasılığı belirlenmelidir. Bu cerrahın preoperatif gerekli tüm hazırlıkları yapması ve gerekliyse hastanın başka bir merkeze sevkinin yapılması için önemlidir.

Üreme çağında saptanan pelvik kitle eğer 6-8 cm’den küçükse, kistik, unilateral ve mobilse büyük bir olasılıkla fonksiyonel kistdir. Eğer hastada mevcut kistde tüm bu kriterler mevcut ise hasta 4-8 hafta sonra tekrar muayene edilip kistin persiste edip etmediği izlenmelidir. Eğer kitle persiste ediyor veya büyüyorsa eksploratuar laparatomi yapılmalıdır.

Pelvik kitlesi olan bir hastada, istisnaları mevcut olmakla birlikte, eğer CA 125 ‘de belirgin olarak artmışsa, hastanın yaşı ne olursa olsun bu kitle büyük bir olasılıkla maligndir. Postmenapozal bir hastada solid veya solid-kistik alanlar içeren kitleler aksi ispatlanana kadar malign olarak kabul edilmelidir. Solid-kistik kitlesi, asiti, ve belirgin olarak artmış CA-125 seviyeleri olan hasta mutlaka doğru bir cerrahi evreleme ve gerekirse debulking yapabilecek olan ve hastalığın cerrahiden sonraki seyrini ve tedavi stratejilerini iyi bilen bir jinekolog onkolog tarafından ameliyat edilmesi en uygun yaklaşımdır.

Over kanseri, cerrahi olarak evrelenmektedir. Over kanseri evrelemesiTablo1‘de verilmiştir. 1988’den beri evre III, üst abdomende tespit edilen tümörün en büyük çapına göre 3 ayrı subgruba bölünmektedir. Hastaların tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi için özelikle de erken evre over kanserlerinde mutlaka cerrahi evrelemenin yapılmış olması gerekmektedir.

Over kanserlerinin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahinin amacı, tanıyı doğrulamak, erken evrelerde doğru bir cerrahi evreleme yapmak, ileri evrelerde ise maksimum düzeyde tümör çıkartmakdır (sitoredüktif cerrahi,debulking).

Tablo1 . Over kanseri FIGO Evrelemesi*

*Not: Karaciğer kapsül metastazı Evre III/T3, Karaciğer parankim metastazı evre IV/M1, sitolojisinde malign hücre görülmüş pleural efüzyon ise evre IV/M1 olarak sınıflandırılır.

Erken evre olarak düşünülen over kanserlerinde cerrahi evreleme ile hastalığın overlere veya pelvise sınırlı olup olmadığı belirlenmektedir. Prognoz ve daha sonraki tedavi yaklaşımları primer cerrahi evrelemeden elde edilecek olan bilgilere bağlıdır. Cerrahi evreleme midline insizyon ile yapılmalı ve üst abdomen mutlaka tümörün yayılımı açısından inspeksiyon ve palpasyon ile değerlendirilmelidir. Over kanserlerinde evreleme işleminde yapılması gerekenlerTablodaözetlenmiştir. Asit sıvısı mutlaka örneklenmeli ve sitolojik açıdan incelenmelidir. Eğer belirgin asit yoksa sağ, sol parakolik bölgeler, pelvis ve subdiafragmatik alanlar peritoneal yıkama ile örneklenip sitolojik açıdan incelenmelidir.

Tablo : Erken evre görünen over kanserlerinde cerrahi evreleme

Primer tümör intakt olarak çıkartılır ve gerekliyse frozen’a yollanır.Eğer tümör sadece overe sınırlı görünüyorsa;

I. 1.Pelvis ve abdomen dikkatlice araştırılır.

II. 2.Tüm serbest sıvılar örneklenir.

III. 3.Eğer serbest sıvı yoksa peritoneal yıkama ile örnekleme sitolojik yapılır.

IV. 4.Tüm adezyonlar ve şüpheli alanlar biopsi ile örneklenir.Multiple peritoneal biopsi alınır.

V. 5.Sağ diafram biopsi ve sitolojik açıdan örneklenir.

VI. 6.İnfrakolik omentektomi uygulanır.

VII. 7.Pelvik ve paraaortik lenfadenektomi uygulanır.

Primer kitle çıkartılmalı ve gerekliyse tanıyı doğrulamak için frozen’a gönderilmelidir. Eğer fertilite korunması istenmiyorsa total abdominal histerektomi ve bilateral salpingoooferektomi uygulanmalıdır. Pelvis ve abdomende bulunan tüm tümöral implantlar tamamen çıkartılmalıdır. Eğer gross tümör yoksa pelvik, abdominal periton, cul-de-sac, parakolik bölgeler, mesane peritonu üzerinden multiple biopsiler alınmalıdır. Tümör overlere veya pelvise sınırlı gibi görünüyor olsa bile hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenebilmesi için pelvik ve paraaortik lenf nod disseksiyonu yapılmalıdır. Omentum üzerindeki gross tümör dokuları mutlaka çıkartılmalıdır ve görünür hastalık yoksa infrakolik omentektomi yapılmalıdır. Diaframaltı bölgelerden biopsi alınmalı veya sitolojik değerlendirme için örnekleme yapılmalıdır.

Evre Ia olarak değerlendirilen over kanserli hastada fertilitenin korunması arzu ediliyorsa, unilateral adneksiektomi ve karşı adneksin bırakılması uygulanabilir. Bu konservatif yaklaşım epitelial, borderline, germ hücreli ve stromal over kanserlerinde uygulanabilir. Eğer cerrahi evreleme sonrası hastadaki residü tümör durumu hakkında operatif ve patoloji raporlarından yeterli bilgi edinilemiyorsa hastanın evresi ve nihayi tedavisi hakkında karar verilmeden önce hastada reeksplorasyon yapılmalıdır.

1-Genç Hasta

2-Çocuk arzusu,

3-Evre IA-Grade 1-2 hastalık

4-Yakın takip imkanı

5-Çocuk sayısı tamamlanınca cerrahi tamamlanır.

Adjuvan Tedavi

Adneksial kitlenin malign olup olmadığı hakkında bir şüphe varsa laparoskopi laparatomiye alternatif olarak kullanılabilir. Artmış CA-125, 10 cm’den büyük kitle, veya malignite lehine USG kriterleri olan 138 vakayı içeren bir laparoskopi çalışmasında gerçek malignite sadece 19 hastada bulunmuş ve cerrahi bu hastaların 14 (%75)’de laparoskopik olarak tamamlanmıştır (46). Laparoskopik yaklaşım tümör rüptürünü ve buna bağlı tümör yayılımı ve cerrahi evrenin artması riskini taşımaktadır ve bu nedenle bu konuda tecrübeli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Malignite şüphesi taşıyan adneksial kitlelere laparoskopik yaklaşım konusu güvenirliği ve etkinliği henüz tartışmalıdır ve bu konu araştırılmaktadır.

Tablo 3: Over kanserlerinde FIGO evrelerine göre 5 yıllık yaşam süreleri

EvreMedian Yaşam Süresi(ay)5-yıllık yaşam

IA96+92.1±0.9

IB96+84.9±3.4

IC96+82.4±2.0

2A85+67.0±4.3

2B92.356.4±3.6

2C86.151.4±4.5

3A41.439.3±2.8

3B26.425.5±2.6

3C20.717.1±1.4

414.711.6±0.9

İleri evre over kanserlerinde amaç mümkün olduğunca fazla tümör dokusunu çıkartmaktır(Sitoredüksiyon, Debulking). Genel olarak over kanserinin yayılımı peritoneal kavite ile sınırlıdır ve yayıldığı organlarda derinlere invaze olmaz ve cerrahi olarak rezeksiyona imkan tanır. Yayılımın genelde yüzeyel olması birçok vakada major rezeksiyon gerektirmeden sitoredüksiyona imkan tanımaktadır.

Cerrahi sonrası kalan residüel tümör hacmi 1-2 cm’den küçük olan hastaların yaşam süreleri daha büyük rezidü kalan hastalara göre çok daha iyidir. Optimal olarak sitoredüksiyon yapılmış olan hastalarda median survival 36.7 ay iken, optimal sitoredüksiyon yapılamayanlarda median survival 16.6 ay olarak bulunmuştur (47). Sitoredüktif cerrahinin hastaların yaşam sürelerine olan olumlu etkisi birçok retrospektif çalışmada gösterilmiş olsada bu konuda yapılmış randomize prospektif klinik bir çalışma henüz yoktur.

Optimal sitoredüksiyon tanımlaması için 5 mm ile 3 cm arasında değişik ölçüler önerilmiştir. GOG over kanserlerinde yaşam süresinin rezidü kitlenin çapı 0.5 cm’den 2 cm’e yaklaştıkça belirgin olarak düştüğünü ve üst limit olarak 2 cm üzerinde residüsü olan hastaların yaşam sürelerinin diğerlerine üstünlüğü olmadığını göstermiştir. Bu nedenle sitoredüksiyonda amaç rezidü kitleleri 2 cm altına indirmek olarak belirlenmiştir (48).

İleri evre over kanserlerinde cerrahın amacı tümörün tamamını çıkartmaktır eğer bu mümkün değilse kalan rezidü tümör çapını 2 cm altına indirmektir. Eğer rezidü tümör çapı 2 cm altına indirilemiyorsa barsak rezeksiyonu, splenektomi, karaciğer rezeksiyonu vb. agresif cerrahi işlemler yapılmamalıdır. Sitoredüktif cerrahinin incelendiği 925 hasta içeren 7 çalışmanın derlemesinde bu hastaların %42’de optimal sitoredüksiyonun yapılabildiği gösterilmiştir (47), yeni çalışmalarda ise bu oran %87 olarak rapor edilmektedir (49). Hastalık pelvise sınırlı ise genellikle optimal olarak rezeke edilebilmektedir. Optimal rezeksiyon için hastaların hemen tamamı total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi gerektirmekterdir. Over kanserinin pelvise sıınırlı olduğu fakat çevre organları dens bir şekilde invaze ettiği bazı olgularda radikal pelvik cerrahi gerekebilmektedir. Bu durumda retroperitoneal yaklaşım ve pelvik peritonun rezeksiyonu, kardinal ve uterosakral ligamentlerin, sigmoid kolon ve rektum ile alt üriner tractın bir kısmının rezeksiyonu gerekebilmektedir. Bu tip radikal cerrahi girişimler, radikal ooferektomi, modifiye posterior ekzenterasyon ,reverse hysterokolposigmoidektomiolarak da adlandırılmaktadır.

İleri evre over kanserlerinde sitoredüksiyon amacıyla histerektomi ve ooferektomiye ilaveten en çok uygulanan ek cerrahi girişim sigmoid kolon ve/veya rektumun bir kısmının rezeksiyonudur. Preoperatif uygun mekanik barsak temizliği ve antibiyotik profilaksisi yapılmış hastaların birçoğunda, modern cerrahi stapler cihazları kullanıldığında rezeksiyon sonrası kolostomiye gerek kalmaz ve primer reanastomoz yapılabilir.

İleri evre over kanserlerinde pelvik ve paraaortik lenfnodlarının çıkartılmasının önemi net değildir. Fakat en az iki çalışmada ileri evre olan over kanserlerinde lenfadenektomi yapıldığında yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir (52,53). Başka bir çalışmada ise evre 3 ve 4 over kanserlerinde lenfadenktominin yaşam süresine bir katkısı olmadığı ileri sürülmüştür (54). Biz Hacettepe ekolü olarak pelvik ve paraaortik lenfadenektominin hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenmesine katkısı olacağından ve bulky lenfnodlarının çıkartılması ile adjuvant kemoterapinin etkinliğini arttıracağından yapılması gerektiğine inanmaktayız. Teknik nedenlerle sitoredüksiyon yapılamayan karaciğer ve diafram, renal damarların üstündeki lenfnodları muhtemelen hastalığın rekürrenslerinde sorumludur. Bu konunun aydınlatılması için randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tablo: Epitelyal over kanserlerinde bazı prognostik faktörler.

-Evre

-Grade

-Tümör özellikleri

-Histolojik tip (Clear cell ve küçük hücreli tipler için)

-DNA “ploidy

-p53 over ekspresyonu

-BRCA1 mutasyonu taşıyıcıları

-Hasta özellikleri

-Yaş

-Performans durumu

-Residüel hastalık volümü

-Kemoterapiye verilen yanıt

-“Second look” laparatomi sonucu

-Preoperatif CA-125 seviyesi

Sekonder Sitoredüksiyon

Sekonder sitoredüksiyon, primer cerrahisi (optimal veya suboptimal) yapılmış ve kemoterapisini almış hastalarda, uygulanacak olan ek tedavinin başarı şansını arttırmak ve/veya hastanın semptomlarını gidermek için uygulanan cerrahi girişime verilen genel bir isimdir. Bu başlık altında değişik klinik durumlar incelenebilir örn. primer olarak suboptimal sitoredüksiyon yapılmış hastalarda 2-3 kür kemoterapi sonrası yapılan sitoredüktif cerrahi, 6 kür kemoterapisini tamamlamış hastada sekond look laparatomi sırasında gross hastalığın rezeksiyonu, kemoterapi uygulandıktan belli bir süre sonra oluşan metastazların rezeksiyonu örn splenektomi, kolon rezeksiyonu, karaciğer rezeksiyonu vb.

Bazı çalışmalarda sekond-look laparatomi esnasında gross hastalık bulunması durumunda bunların optimal debulk edilmesi halinde median yaşam süresinin daha iyi olduğu rapor edilmiştir (55-58). Bununla birlikte randomize prospektif çalışmaların olmaması nedeniyle yaşam süresi uzamasının hastalığın biyolojik özelliklerinden mi yoksa sitoredüksiyonda mı kaynaklandığını henüz net olarak bilememekteyiz.

Kemoterapi uygulandıktan kısa bir süre sonra rekürrens gösteren hastaların genel olarak sekonder sitoredüksiyondan fayda görmeyeceği düşünülmektedir. Sekond-look laparatomi esnasında optimal sitoredüksiyon yapılan ve yapılmayan hastalar arasında yaşam sürelerinin farklı olmadığını rapor eden yazarlar da vardır ( 59).

Sekonder sitoredüksiyon, başlıca primer kemoterapi uygulandıktan sonra uzun bir süre hastalıksız yaşadıktan sonra rekürrens hastalarda faydalıdır. Bu tanıma uyan hastalarda uygulanan agresif sitoredüktif cerrahi girişimlerin bugünkü bilimsel veriler ışığında median yaşam süresini uzattığına inanılmaktadır. Sekonder sitoredüktif cerrahinin başarısı hastalıksız dönemin 12 aydan uzun olması ve sitoredüksiyondan sonra kalan rezidüel hastalığın miktarı ile yakından ilişkilidir (60).

Sekonder sitoredüksiyonun bir kemoterapi küründen sonra uygulanmasının cerrahinin başarısını arttırıp artırmayacağı konusuda henüz netlik kazanmamış bir konudur. Avrupadan yapılan bir çalışmada bu şekilde uygulanan interval sitoredüksiyonun yaşam süresini uzattığı rapor edilmiştir fakat GOG’nin bu konuyla ilgili prospektif bir çalışması henüz yoktur.

Sonuç olarak, sekonder sitoredüksiyonun etkinlği henüz tartışmalı bir konudur, rutin olarak uygulanması önerilmemektedir ve uygulanacaksa hastalıksız süresi 12 aydan uzun olan hastalarda uygulanmalıdır.

Sekond-look cerrahisi, primer cerrahisi tedavisi yapılmış ve adjuvan kemoterapisini almış bir over kanseri hastasında klinik (fizik muayene), radyolojik (USG,CT/MRI) ve laboratuar (CA125) olarak hastalığın olmadığı düşünülen hastalarda hastalığın persiste edip etmediğini anlamak için uygulanan sistematik bir cerrahi eksplorasyon işlemidir. Bu işlemi uygulamanın amacı hastanın primer tedaviler verdiği yanıtın değerlendirilmesi ve hastalık persiste eden kişilerde birinci basamak kemoterapileri sonlandırıp alternatif kemoterötik ilaçlara geçilmesini sağlamaktır.Sekond-Look Cerrahisi,laparatomi veya laparaskopi aracılığıyla uygulanabilir. SLL, 1940 yılında ilk kez Wangensteen tarafında kolon kanserinde primer tedaviyi takiben rezidü hastalık durumunun değerlendirilmesi için önerilmiştir. Bu prosedür 1970’lerde kemotrapinin optimal uygulama süresinin tam belirgin olmadığı dönemlerde over kanserlerinde rezidü hastalık durumunun belirlenmesi için uygulanmaya başlamıştır.

SLL, major bir cerrahi işlemdir küratif bir etkisi yoktur ve bazı vakalarda çok sayıda rastgele biopsiler alınmasına rağmen yanlış negatif sonuçlar verebilmektedir. Major bir cerrahi olması nedeniylede ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir.Ayrıca ekonomik açıdan bakıldığında cost-efektif bir yöntem değildir.Diğer açıdan bakıldığında ise, SLL ile hastalık varlığı veya yokluğu yüksek oranda belirlenebilmekte ve buna bağlı olarak hastaya uygulanacak ek tedaviler ve survival tahminleri daha doğru olarak yapılabilmektedir. Erken evre over kanserlerinde cerrahi ve kemoterapiden sonra SLL uygulamak düşük persistan hastalık risk nedeniyle önerilmemektedir.Erken evre over kanserlerinde SLL pozitif olma ihtimali iki ayrı çalışmada %5 ve %12 olarak bildirilmiştir .İleri evre over kanserlerinde ise%50 üzerinde hastada SLL pozitifi olarak gelmektedir. Diğer tarafdan SLL negatif olan hastaların ise %50’den fazlasında rekürrens gelişmektedir.

Sekond-look cerrahisinin terapötik olduğunu gösteren bir güçlü deliller yoktur. Bununla birlikte, retrospektif çalışmalarda ikinci-bakış cerrahisi uygulanan ve uygulanmayan hastalarda survival açısından farklar olduğu ileri sürülmüştür (62). Günümüzde ikinci-bakış cerrahisinin uygulanması konusunda bir konsensus yoktur fakat ağırlıklı eğilim uygulanmaması yönündedir. Uygulanacaksa da belirli bir protokol dahilinde hasta ile tartışılıp karar verilmelidir.

1976 ve 1978’de yapılan iki ayrı çalışmada erken evre over kanserlerinde kemoterapi uygulamanın etkinliği araştırılmıştır (63). İlk çalışmada evre Ia ve Ib Grade 1 ve 2 tümörler çalışmaya dahil edilmiş ve hastalar tedavisiz grup ve 12 kür oral Melphalan olmak üzere iki gruba randomize edilmiştir. Bu çalışma sonucunda 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (%91 vs %98) ve overall yaşam sürelerinde (%94 vs %98) anlamlı bir farlılık gözlenmemiştir. İkinci çalışmada ise, evre 1 grade 3 ve evre 2 tümörü olan hastalar 12 kür oral Melphalan ve tek doz intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiştir. Bu çalışmada da 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (her iki grupta da %80) ve overall yaşam sürelerinde (%81 vs %78) anlamlı bir fark izlenmemiştir (63).

Platin türevlerinin over kanserlerinde aktif olduğu tespit edildikten sonra c ve intraperitoneal fosforun etkinliğinin karşılaştırıldığı iki randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların ilkinde evre Ic hastalar 6 kür c ve tek doz intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiş ve 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (%81 vs %79) anlamlı bir fark saptanamamıştır. Bununla birlikte, c alan hastalar intraperitoneal fosfor grubuna göre daha uzun süre hastalıksız olarak yaşamışlar ve intraperitoneal fosfor grubunda rekürrens olduktan sonra c verilen hastalar c grubu ile aynı 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşmışlardır. Bu çalışma erken evrelerde c’in üstün olduğunu göstermiştir (64). Diğer çalışmada ise, evre I, II, IIIa olan hastalar 6 kür c ve intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiştir. Beş yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde bir farklılık bulunamamıştır (%81 vs % 75 ) (65). GOG, bir çalışmada erken evre ve yüksek riskli hastaları 3 kür c/siklofosfamid ve intraperitoneal fosfor grubuna randomize etmiş ve çalışmanın erken sonucunda iki grup arasında bir fark olmadığı görülmüştür.

Eldeki mevcut verilere dayanarak, erken evre over kanserlerinin yönetimi ile ilgili çeşitli sonuçlara varmak mümkündür. Hangi hastada adjuvant tedavi verilip verilmeyeceğini belirlemek için mutlaka uygun bir cerrahi evrelem yapmak gereklidir. Evre IA ve IB grade 1 ve 2 olan hastalar adjuvant kemoterapi gerektirmezler ve bunlarda uzun dönem yaşam beklenilir. Evre IA, IB, grade 3, evre IC ve evre II olan hastalar ise 3-6 kür c içeren kemoterapi rejimleri ile veya tek doz intraperitoneal kemoterapi ile tedavi edilmelidirler.

Over kanseri, overlerin dışındaki bölgelere yayılmış ise sadece cerrahi tedavi ile yeterli tedavi sağlanamaz. Bu nedenle ileri evre over kanserlerinde cerrahiye ek olarak kemoterapi uygulamak standart bir yaklaşım haline gelmiştir. 1970’lerde uygulanan kemoterapotikler ile ortalama yaşam süresi 10-12 ay iken günümüzde uygulanan kemoteröpötikler ile bu süre 37.5 aya uzatılmıştır (68). Uygulanan yeni kemoteröpötiklere yanıt oranları %70 oranında olmasına rağmen yaşa göre mortalite oranları 1960’lardan günümüze henüz çok değişiklik göstermemiştir (1).

Epitelial over kanserleri, kemosensitif tümörlerdir.1978’lerde kombine kemoterapi uygulamalarının tek ajan Melphalan’a göre daha iyi sonuç verdiğini gösterene kadar tek ajan kemoterapi standart olarak uygulanmıştı. Siklofosfamid, MTX, 5-FU kombinasyonunun cevap oranını %54’den %75’e median yaşam süresini ise 17 aydan 29 aya çıkartmıştır (69,70).

1970’lerin sonunda c’in over kanserlerinde etkili bir ilaç olduğu tespit edilmiştir. 1987 yılında yapılan bir GOG çalışmasında doksorubusin/siklofosfamid ile doksorubusin/siklofosfamid + c kombinasyonunun etkinliği karşılaştırılmış ve tedaviye c eklenmesinin cevap oranlarını %48’den %76’ya çıkarttığı hastalıksız süreyi 9 aydan 15 aya uzattığı ve ortalama yaşam süresini ise 16 aydan 20 aya çıkarttığı rapor edilmiştir (70). Bundan sonra yapılan 4 randomize büyük çalışmada kombinasyona doksorubusin eklenmesinin etkinliği araştırılmış fakat olumlu sonuçlar elde edilememiştir (71-75). Bununla birlikte kombine kemoterapi uygulamalarında doksorubusinin yeri halen tartışmalıdır. Yeni yapılan bir meta analizin sonucunda ise doksorubusinin cevap oranlarını arttırdığı yaşam süreleri üzerine olumlu etkilerde bulunduğu sonucuna varılmıştır. Fakat bu olumlu etkiler doksorubusinin toksik etkileri nedeniyle gölgelenmektedir.

1989’da Paklitaksel’in daha önceden c ile tedavi edilen hastalarda yanıt oranlarını %28 arttırdığı rapor edilmiştir (77) . Bu çalışmadan sonra c+siklofosfaamid ile c+paklitaksel kombinasyonlarının etkinliği karşılaştırılmış ve anlamlı olarak artmış cevap oranları (%73 vs %60) ve hastalıksız yaşam (18 ay vs 13 ay) ve ortalama yaşam süreleri (38 ay vs 24 ay) rapor edilmiştir. Diğer tarafdan yapılan bir meta analizde platin içermeyen tek ajan kemoterapisi ile platin içermeyen kombine kemoterapi uygulamalarının yaşam süreleri açısından birbirine üstünlüğü olmadığı gösterilmiş ve over kanserlerinde platin içermeyen kemoterapilerin kullanımı ciddi şekilde sorgulanmaya başlanmıştır. Sonuç olarak, kombine kemoterapi rejimlerine c eklenmesi cevap oranlarını, hastalıksız yaşam sürelerini, overall yaşam sürelerini arttırmaktadır (80).

Sonuç olarak, eldeki mevcut veriler ışığında over kanserlerinin tedavisinde platin içeren ilaçlar mutlaka kullanılmalıdır. C içeren kombine rejimlerinde içermeyenlere oranla daha üstün olduğu tartışılmaz bir gerçekdir.

Over kanserlerinde Radyoterapi uygulanması tartışmalı bir konudur. Fakat bulky tümörü olmayan over kanserlerinde kemoterapiye alternatif olabileceğini ileri sürenler vardır (83). Orta risk grubundaki over kanserlerinde abdominopelvik radyoterapi uygulamasınında sonra survival oranları %62-90 arasında rapor edilmiştir. Radyoterapiden fayda görecek hastaların daha çok evre II residüel hastalığı olmayan veya minimal residüel hastalığı olanlar ile seçilmiş düşük gradeli evre III tümörler olduğunu ileri süren yazarlar da vardır.

Tedaviye yanıtın monitorizasyonu 3-6 aylık aralarla fizik muayene ve CA-125 ölçümleri ile yapılmaktadır (85). Tanı anında tümör markerları pozitif ise ve yükseklik tedavi sırasında ve sonrasında devam ediyor ise bu tümörün tedaviye yanıt vermediğini göstermektedir. Artmış CA 125 seviyeleri %97 oranında sekond-look laparatomi sırasında tümör persistensini göstermektedir (86). Bununla birlikte, CA 125 seviyeleri normal sınırlarda olsa bile hastaların %44’de hastalığın persiste edebildiği de gösterilmiştir (87). Hastaların izleminin ve tedavilerinin, klinik olarak aşikar rekürrense göre mi yoksa CA125 rekürrensine göre mi yapılacağı da bir başka tartışmalı konudur ve henüz net yanıtlanmamıştır. Bazı yazarlar CA 125 rekürrensi tespit edilince kemoterapi vermeyi bazıları ise rekürrens klinik olarak ispatlandıktan sonra tedavi vermeyi savunmaktadır.

Platin içeren bir kemoterapi ile tedavi edilen persisten veya rekürren over kanseri olan hastaların çok büyük bir kısmı hastalıkları nedeniyle ölürler. Bu tür hastalarda 2. basamakda kullanılan kemoterapiler nadiren kür sağlarlar. İkinci basamakda kullanılan kemoterapilerin hastaların yaşam sürelerini uzatıp uzatmadığı da tartışmalı bir konudur. Faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, cevap oranları ile median survival arasında bir korelasyon bulunamamıştır buda bu ilaçların survival üzerine olumlu etkilerinin çok sınırlı olduğu sonucunu çıkarmaktadır(Tablo3).Günümüzde, ikinci basamak kemoterapötikler ile sadece destekleyici tedavi uygulamanın yaşam süresi ve yaşam kalitesi açısından etkinliğinin karşılaştırıldığı randomize bir çalışma yoktur.

Tablo: Rekürren Over Kanserinde Uygulanan Tek Ajan Kemoterapötikler

Rekürren veya persistan hastalarda hekimin amacı hastanın sağlık halini yeniden sağlamak ve eğer mümkünse kür sağlamaktır. Eğer kür sağlanamıyorsa hastanın yaşam süresinin uzatılması sekonder bir amaçtır. İkinci ve 3. basamak kemoterapiler uygulanmadan önce muhtemel faydaları ve tehlikeleri hasta ve yakınları ile mutlaka açıkca tartışılmalıdır.

Eğer hastada standart ikinci basamak kemoterapi uygulanacaksa aşağıdaki noktalar göz önünde bulundurulmalıdır;

-Rekürren over kanserinde uygulanan kemoterapilerin sadece desteleyici tedavi ile kıyaslandığında sağladığı survival avantajı son derece küçüktür.

-Uygulanacak kemoterapötikler çok pahalı ve muhtemelen sitotoksik etkiler gösterecektir.

-İkinci basamak tedavileri hastalık subklinik iken veya klinik olarak rekürrens semptomları belirginleştikden sonra başlamak arasında belirgin bir fark tespit edilememiştir.

-İntraperitoneal kemoterapi uygulamasının, sistemik kemoterapiye bir üstünlüğü gösterilememiştir.

-Rekürren over kanserlerinde, kombine kemoterapilerin tek ajan kemoterapilere üstünlüğü gösterilememiştir.

Rekürren over kanserlerinde, tek başına kullanılan kemoterapötiklerin hiçbirisi istenen yanıt oranlarına ulaşamamıştır. Değişik faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlar yukarıdakiTablodaözetlenmiştir.

Primer cerrahiden sonra c içeren kemoterapiye yanıt veren ve 6 aydan daha uzun sürede rekürrens gösteren hastalar platin duyarlı over kanseri olarak kabul edilir. Paklitaksel, rekürren over kanserlerinde ayrıntılı çalışılmamış olsada bu grup hastalarda yanıt oranlarının iyi olacağı düşünülmektedir. Bu nedenlerle, platin sensitif over kanserlerinde rekürrens olduğunda ilk seçenek olarak tekrar platin verilmelidir. Eğer 3 kür c rejimine yanıt alınmazsa kemoterapiyi paklitaksel ile değiştirmek uygun bir altenatif olabilir.

Primer cerrahisi uygulandıktan sonra, platin içeren kemoterapi alırken veya tedavi tamamlandıktan sonra 6 ay içinde rekürrens gösteren hastalarda ise prognoz çok kötüdür. Bu hastalar platin direçli kabul edilirler. Bu hastaların ikinci basamakda platin içeren rejimlere yanıt oranı çok düşükdür. Bu nedenle, platin içermeyen alternatifler bu hastalarda daha uygun bir alternatif olabilir ( 64).

Rekürren over kanserlerinde kullanılan platin olmayan kemoterapötikler Topetekan, Gemsitabin, Vinorelbin, Lipozomal Doksorubusin, ve oral Etoposiddir. Bu kemoterapötiklerin yanıt oranları; Topotekan(%25), Gemsitabin(%19), Vinorelbine(% 15), Lipozomal Doksorubusin(% 26), ve oral Etoposiddir (%25)’dir. Daha önceden de belirttiğimiz gibi bu yanıt oranları ile yaşam süreleri arasında bir korelasyon yoktur.

Daha önceden platin içeren kemoterapi ile tedavi edilmiş rekürren hastalarda topetekan ile paklitaksel karşılaştırıldığında topetekan alan grubun cevap oranı (%21 vs %13) ve median yaşam süresi (61 vs 43 hafta) daha iyi olarak rapor edilmiştir. Bununla birlikte, bu cevap oranları istatistiksel anlama ulaşmamıştır. Gemsitabin ve Vinorelbine platin resistan hasta grubunda daha az toksisite ile yanıt olşturabilen ajanlardır. Liposomal doksorubusin ile daha önceden platin/paklitaksel ile tedavi edilmiş hasta grubunda cevap oranı %26 median survival 11 ay olarak rapor edilmektedir (96). GOG tarafında yapılan bir çalışmada, platin resistan rekürren over kanserlerinde oral etoposide yanıt oranı %27, platin duyarlı rekürren over kanserlerinde ise %35 olarak bildirilmiştir (97).

Over kanserlerinde, adjuvant tedavide olduğu gibi rekürren kanserlerinde tedavisinde radyoterapinin yeri tartışmalıdır. Radyoterapiyi,salvage tedavide kullanmayı öneren bazı otörler olmakla birlikte bu geniş kabul görmüş bir yaklaşım değildir(83). Düşük residülü rekürren veya persistan over kanserlerinde, tüm abdominopelvik Radyoterapi ile %25-30 oranında cevap alınabildiğini ileri süren yazarlar vardır (98).

Neoadjuvant kemoterapi, değişik nedenlerle (ileri yaş, dahili problemler veya cerrahi vb.) kesin cerrahi tedavi öncesi kemoterapi uygulanması işlemidir. Neoadjuvant kemoterapi, over kanserlerinde yaklaşık bir dekad önce agresif sitoredüktif cerrahiyi tolere edemeyecek hastalarda ilk olarak uygulanmaya başlamıştır. İlk seri Yale üniversitesi tıp fakültesine refere edilen ileri evre ve tıbbi durumları agresif bir cerrahiyi kaldıramayacak durumda olan hasta grubunda uygulanmıştır. Ardından görüntüleme yöntemleri ile yaygın tümörünün olduğu belirlenen ve optimal sitoredüksiyon yapılamayacağı düşünülen hastalarda uygulanmaya başlamıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda, neoadjuvant kemoterapi uygulanan hastalara eğer kemoterapi sonrası cerrahi uygulanabiliyorsa yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir ( 8 ay vs 2.6 yıl) Ayrıca, neoadjuvant kemoterapi uygulanan hastalarda ameliyat yapılırsa bu hastaların intraoperatif kanama miktarı ve hospitalizasyon süresi daha kısa olarak rapor edilmiştir. İleri evre over kanserlerinin %85’de neoadjuvant kemoterapiye objektif yanıt gözlenirken %4’de ise komplete patolojik yanıt elde edilmiştir. Yale ünivesitesi tıp fakültesinde neoadjuvant kemoterapi uygulanan 96 hastanın klasik yöntemle tedavi edilen 206 evre 3 ve 4 hasta ile kıyaslandığında progresyonsuz döneminin istatistiksel olarak daha iyi olduğu tespit edilmiştir.Bazı araştırmacılarda bu bulguları doğrulayan çalışmalar yayınlamışlar fakat bunlar neoadjuvant kemoterapinin overall survival üzerine olumlu etkisi olmadığını belirtmişlerdir. Neoadjuvant kemoterapinin yaşam kalitesini ve tümörün rezektabilitesini arttırdığını ileri süren araştırmacılarda vardır. Sonuç olarak, neoadjuvant kemoterapinin etkinliğini ve değişik faydalarını gösteren birçok çalışma olmasına rağmen overall yaşam süresi üzerine net etkisi açık değildir. Neoadjuvant kemoterapi uygulanacak hasta grubu dikkatli bir şekilde seçilmelidir ve kesin sonuçların ortaya çıkması için geniş vaka serileri içeren randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

HİPEC (HİPEK, Hipertermik Kemoterapi , Over Kanserinde Sıcak Kemoterapi ) 2019

Sitoredüktif over kanseri ameliyatından sonra karın içine özel bir makina aracılığıyla ısıtılmış kemoterapinin uygulanmasıdır. Prof Dr Polat Dursun tarafından Ankara’da başarı ile uygulanmaktadır.

Şu anda Over kanserinde Hipertermik kemotererapi, HİPEC uygulaması halen rutin değildir ve seçilmiş hastalarda uygulanması önerilmektedir.

Rekombinant aşıların geliştirilmesindeki ilerlemelere paralel olarak değişik kanserlerde aşı uygulamalarının gündeme gelmesiyle over kanserlerinde de aşı geliştirme çalışmaları başlamıştır.Over kanserleri için geliştirilen aşılar immün sistemin kanserin değişik antijenlerine karşı immünize edilmesini ve böylelikle immün sistemin güçlendirilmesini amaçlamaktadır. Bazı aşılar, zayıf immünojenler aracılığıyla T hücre aracılı ile oluşan immün yanıtı arttırmaktadır. Bu güne kadar bu amaçla, CEA, CA 125, MUC-1,TAG-72, STn antijenleri ile birçok klinik ve deneysel çalışmalar yapılmıştır. Over kanserlerinde, tümörün belirli antijenlerine karşı geliştirilen aşılar değişik vektörler örn.pox virüsler, peptid, glikoprotein moleküller kullanılarak immün sistem aktive edilmektedir. Ayrıca bazı adjuvan moleküller örn. GM-CSF kullanılarak immün yanıtın daha etkin olarak arttırılması hedeflenmektedir.Fakat, over kanserlerinde aşı uygulamaları henüz klinik pratikde geniş uygulama alanı bulmamıştır ve araştırmalar yoğun biçimde devam etmektedir.

https://www.youtube.com/watch?v=Lfk_Joxu61w

Elde mevcut korunma ve tarama yöntemleri etkili yöntemler olmadığı için yüksek riskli gruba giren kadınlarda invaziv malignansi gelişmeden önce normal overlerin çıkartılması korunma için alternatif bir yöntem olarak ileri sürülmüştür.1995’de NIH 35 yaşın üzerinde ve ya fertilitesini tamamlamış yüksek riskli kadınlara profilaktik ooferektomi yapılmasının önermiştir . Fakat profilaktik ooferektominin başarısız olmasının iki ana nedeni vardır. Birincisi, ooferektomi esnasında overler üzerinde küçük gizli bir odağın farkında olmadan batın içine yayılmasına neden olunması.İkincisi ise peritoneal yüzeyler ve fallop tüplerinden kanser gelişiminin önlenememesidir. Amerika, Kanada ve Avrupadaki değişik merkezlerden yapılan çalışmalarda BRCA mutasyonu olan kadınların profilaktik ooferektomiyi, profilaktik mastektomiye oranla daha sık kabul ettikleri ( %50 vs % 8-28) rapor edilmektedir. Profilaktik ooferektominin etkinliğinin araştırılması ile ilgili çalışmalar 3 sorunun (yaşam kalitesi, kansersiz yaşanan süre ve overall yaşam süresi) sonuçları üzerinde yğunlaşmıştır.

Yaşam kalitesi üzerine profilaktik ooferektominin etkilerini araştıran çalışmaların sonucunda bu hastaların yaşam kalitesinin arttığı ve vücut görünüm ve algılarında minimal değişikliklerin olduğu rapor edilmiştir. Kadınlar, profilaktik ooferektomi sonrasında kanser gelişimi ile ilgili anksiyetelerinin belirgin olarak azaldığını ve Libidoları üzerinde belirgin olumsuz etkileri olmadığı belirtmişlerdir.

Profilaktik ooferektomi sonrası kansersiz yaşam süresi yaşam boyunca meme, over, fallop tüpü ve peritoneal kanserlerin gelişme riskleri göz önünde bulkundurularak hesaplanmaktadır. Profilaktik ooferektomi yapılan hastalarda, meme ve peritoneal yüzey kanseri gelişme riski devametmektedir. Bazı çalışmalarda ise profilaktik ooferektomi sonrası meme kanseri gelişme riskinin azaldığı rapor edilmektedir. Profilaktik ooferektomi sonrası peritoneal yüzeylerden kanser gelişme riski sürekli bir ilgi ve araştırma alanı olmuştur.Yüksek riskli 327 kadında profilaktik ooferektomi sonrası (1-27 yıl içinde) %1.8 oranında peritoneal yüzeylerden kanser geliştiği tespit edilmiştir.Diğer bazı çalışmalarda ise bu oran daha yüksek oranlarda (NCI’ın bir çalışmasında %10’a ulaşan oranlarda ) bildirilmektedir.Yapılan bir diğer çalışmada ise profilaktik ooferektomi yapılan ve cerrahi sırasında overleri normal görünen hastaların %8.3’de patolojik inceleme sonucunda mikroskobik timör olduğu tespit edilmiştir. NCI’ın yaptığı bir diğer çalışmada ise profilaktik ooferektominin peritoneal yüzey kanseri gelişme riskini azalttığını fakat tamamen ortadan kaldırmadığı belirtilmiştir.Sporadik over kanserleri ile kıyaslandığında, BRCA mutasyonu olanlarda gelişen over ve meme kanserlerinin daha iyi bir klinik seyir izlediği düşünülmektedir.

Diğer tartışmalı bir konu ise riskli grupda olmayan kadınlarda histerektomi esnasında ooferektomi uygulanıp uygulanmaması konusudur.Toplam 31032 vaka içeren 9 çalışmanın derlenmesi sonucunda 40 yaşın üzerindeki kadınlarda bir over kanserinin önlenebilmesi için 400 ooferektomi yapılması gerektiği sonucuna ulaşılmıştır.Fakat bazı çalışmalarda ise, ooferektomi sonrası riskin en az 10 azaldığı vurgulanmaktadır.Tüm bunlar göz önüne alındığında histerektomi esnasında profilaktik ooferektomi rutin olarak uygulanırsa A.B.D.’de yılda 2300 over kanserinin önlenebileceği hesaplanmıştır. Fakat menapoza girmemiş hastada yapılan ooferektomi ile osteoporoz ve kardiovasküler hastalık riskinin belirgin olarak arttığı ve HRT’nin de artık kardiovasküler hastalıklardan korumadığı aksine riski arttırdığı düşünüldüğünde (WHI çalışmasının sonuçlarına göre) profilaktik ooferektomi jinekoloji pratiğinde tartışma konusu olmaya devam edecek gibi görünmektedir.

Uzun süre yüksek dozda nonsteroid antiinflamatuar analjezik kullananlarda kolon, mide, meme ve prostat kanserlerinin daha az görüldüğünün ve eğer görülürsede genellikle daha erken evrede yakalandığının gösterilmesinden sonra benzer epidemiyolojik araştırmalar over kanserleri içinde yapılmış ve bazı çalışmalarda benzer sonuçlar elde edilmiştir.Analjezik kullanımının over kanserini gelişimini nasıl azalttığı net bilinmemekle birlikte 3 ayrı görüş ileri sürülmüştür.

1. Antigonadotropik etki

2. Antioxidan etki

3. Cyclooksijenaz-2’nin inhibisyonu

Siklooksijenaz-2 enzimi kanser gelişliminin değişik aşamlarında rol almaktadır (Hücre siklusu,Apoptozis,mutagenesis,anjiogenesis vb.).Dolayısıyla bu enzimin inhibisyonu kanser gelişimini değişik aşamalarda inhibe etmektedir. Ayrıca Asetominofen antioxidan bir madde özelliğindedir ve bu antioxidan etkisi ile tümör gelişimini önlediği düşünülmektedir.

Hand Assisted Laparoscopic Cerrahi ( Hand Assisted Laparoscopic Surgery (HALS) )

HALS cerrahi eksplorasyon gerektiren hastalarda laparoskopi ve klasik cerrahi yöntemin kombine edilmesi ile gerçekleştirilen yeni bir cerrahi yaklaşımdır.Bu teknikde operatörün bir eli minilaparatomi ile barın içinde iken pnömoperitoneum gerçekleştirildikten sonra bir laparoskop yardımı ile gereken cerrahi işlemler operatörün eli ve laparaskopik aletler kullanılarak gerçekleştirilmektedir (Şekil).

HALS, laparoskopun batına sokulması ve abdomen ve pelvisin eksplore edilmesi ile başlamaktadır.Laparoskop aracılığıyla pnömoperitoneum sağlanır ve idame ettirilir. Ardından operatörün elinin batına sokulabileceği genişlikte bir minilaparatomi insizyonu açılır ve abdomen palpasyon ile de eksplore edilerek kaç trokar gerekeceği ve bunların giriş yerleri belirlenir. Açık laparatomiye dönme ihtimali nedeniyle minilaparatomi göbek altı midline olarak açılır. Genelde hastanın pozisyonu operative laparoskopideki ile aynıdır.

HALS Uygulanabilen Durumlar

-Erken evre over kanseri evrelemesinde

-Secod Look Laparatomide

-Düşük volümlü over kanserinde tümöral debulkingde

-Diğer

I. oHisterektomi

II. oOoerektomi

III. oOmentektomi

IV. oKalın ve ince bağırsek rezeksiyonu

V. oPelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonu

VI. oAppendektomi

VII. oSplenektomi

VIII. oNefrektomi

Başkent üniversitesi Ankara hastanesinde ,Over kanseri ameliyatıları dünya standartlarında yapılmaktadır.

1.Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA:Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999;49:8-31.

2. Wingo PA, Tong T, Bolden S: Cancer statistics,1995. CA Cancer J Clin 1995;45:8-30.

3. Fiorca JV, Roberts WS: Screening for ovarian cancer. Cancer Control 1996;3:120-129.

4.Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG: Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 1992;80:700-707.

5.Greggi S, Genuardi M, Benedetti-Panici P, et al: Analysis of 138 consecutive ovarian cancer patients:Incidence and characteristics of familial cases.Gynecol Oncol 1990;39:300-304.

6.Houlston RS, Collins A, Slack J, et al: Genetic epidemiology of ovarian cancer: Segregation analysis. Ann Hum Genet 1991;55:291-299.

7. Piver MS, Baker TR, Jishi MF, et al: Familialovarian cancer: A report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 1981-1991. Cancer 1993;71(Suppl 2): 582-588.

8. Lynch HT, Watson P, Bewtra C, et al: Hereditary ovarian cancer: Heterogeneity in age atdiagnosis. Cancer 1991;67:1460-1466.

9. Bewtra C, Watson P, Conway T, et al:Hereditary ovarian cancer: A clinicopathological study. Int J Gynecol Pathol 1992;11:180-187.

10. Schildkraut JM, Risch N, Thompson WD:Evaluating genetic association among ovarian,breast, and endometrial cancer: Evidence for a breast/ovarian cancer relationship. Am J HumGenet 1989;45:521-529.

11.Lynch HT, Conway T, Lynch J: Hereditary ovarian cancer: Pedigree studies, part II. CancerGenet Cytogenet 1991;53:161-183.

12.Watson P, Lynch HT: Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer1993;71:677-685.

13. Lynch HT, Lemon SJ, Karr B, et al: Etiology,natural history, management, and molecular genetics of herediary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch Syndromes): Genetic counseling implications.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:987-991.

14.Narod SA, Madlensky L, Bradley L, et al: Hereditary and familial ovarian cancer in southern Ontario. Cancer 1994;74:2341-2346.

15.Steichen-Gersdorf E, Gallion HH, Ford D, et al: Familial site-specific ovarian cancer is linked to BRCA1 on 17q12-21. Am J Hum Genet 1994;55:870-875.

16.Easton DF, Bishop DT, Ford D, et al: Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer:Results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993;52:678-701.

17.Narod SA, Ford D, Devilee P, et al; An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1995;56:254-264.

18. Wooster R, Neuhausen S, Mangion J, et al: Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994:2088-2090.

19.Narod S, Ford D, Devilee P, et al: Genetic heterogeneity of breast-ovarian cancer revisited. Am J Hum Genet 1995;57:957-958. Letter.

20.Boyd J: Molecular genetics of hereditary ovarian cancer. Oncology 1998;12:399-406.

21.Young RC, Perez CA, Hoskins WJ: Cancer of the ovary, in Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles & Practice of Oncology, ed 4. Philadelphia, JP Lippincott Co, 1993, pp 1226-1263.

22.Ozols RF: Ovarian cancer, part II: Treatment. Curr Probl Cancer 1992;16:61-126.

23.The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives. Int J Epidemiol 1989;18:538-545.

24.Hankinson SE, Hunter DJ, Colditz GA, et al: Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer: A prospective study. JAMA 1993;270:2813-2818.

25.Tobacman JK, Green MH, Tucker MA, et al: Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families.Lancet 1982;2:795-797.

26.Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, et al: Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer.A report of the Gilda Radner Familial OvarianCancer Registry. Cancer 1993;71:2751-2755.

27. Struewing JP, Watson P, Easton DF, et al: Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst 1995;17:33-35.

28. McFarlane C, Sturgis MD, Fetterman FC: Results of an experience in the control of cancer of the female pelvic organs: A report of a 15-year research. Am J Obstet Gynecol 1956;69:294-301.

29. Squatrito RC, Buller RE: Use of serum CA-125 for monitoring and prognosticating outcome in patients with epithelial ovarian cancer. The Female Patient 1994;19:14.

30. Gadducci A, Ferdeghini M, Prontera C, et al: The concomitant determination of different tumor markers in patients with epithelial ovarian cancer and benign ovarian masses: Relevance for differential diagnosis. Gynecol Oncol 1992;44:147-154.

31. Berek J, Bast RC Jr: Ovarian cancer screening:The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection. Cancer 1995;76(Suppl 10):2092-2096.

32. Zurawski V, Sjovall K, Schoenfeld D, et al: Prospective evaluation of serum CA-125 levels in a normal population, Phase I: The specificities of single and serial determinations in testing for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990;36:299-305.

33. DePriest PD, van Nagel Jr, Gallion HH, et al: Ovarian cancer screening in asymptomatic postmenopausal women. Gynecol Oncol 1993;51:205-209.

34. Weiner Z, Thaler I, Beck D, et al: Differentiating malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging. Obstet Gynecol 1992;79:159-162.

35.Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, et al: Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and colour flow imaging.BMJ 1993;306:1025-1029.

36.Caruso A, Caforio L, Testa A, et al: Transvaginal color Doppler ultrasonography in the presurgical characterization of adnexal masses.Gynecol Oncol 1996;63:184-191.

37.Karlan BY, Platt LD: The current status of ultrasound and color Doppler imaging in screening for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S28-S33.

38.NIH Consensus Development Conference Panel. Ovarian Cancer: Screening, Treatment, and Follow-up. Washington DC, National Institutes of Health, April 5-7, 1994. NIH Consensus Statement 12.

39.Kramer BS, Gohagan J, Propok PC, et al: A National Cancer Institute sponsored screening trial for prostatic, lung, colorectal, and ovarian cancers. Cancer 1993;71(Suppl 2):589-593.

40.Menko FH, Wijnen JT, Khan PM, et al: Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Oncology 1996;10:71-76.

41.Burke W, Petersen G, Lynch P, et al: Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA 1997;277:915-919.

42.Burke W, Daly M, Garber J, et al: Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997;277:997-1003.

43.Flam F, Einhorn N, Sjovall K: Symptomatology of ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;27:53-57.

44.Finn CB, Luesley DM, Buxton EJ, et al: Is stage I epithelial ovarian cancer overtreated both surgically and systemically? Results of a five-year cancer registry review. Br J Obstet Gynecol 1992;99:54-58..

45.Goldstein SR: Postmenopausal adnexal cysts: How clinical management has evolved. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1498-1501.

46.Childers JM, Nasseri A, Surwit EA: Laparoscopic management of suspicious adnexal masses. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1451-1457.

47. Hoskins WJ: Epithelial ovarian carcinoma: Principles of primary surgery. Gynecol Oncol 1994;55:S91-S96.

48.Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al: The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974-979.

49.Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, et al: The impact of aggressive debulking surgery and c-based chemotherapy on progression-free survival in stage III and IV ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1988;6:983-989.

50.Eisenkop SM, Nalick RH, Teng NN: Modified posterior exenteration for ovarian cancer. Obstet Gynecol 1991;78:879-885.

51.Barnes W, Johnson J, Waggoner S, et al: Reverse hysterocolposigmoidectomy (RHCS) for resection of panpelvic tumors. Gynecol Oncol 1991;42:151-155.

52.Burghardt E, Pickel H, Lahousen M, et al: Pelvic lymphadenectomy in operative treatment of ovarian cancer. Am J Gynecol 1986;155:315-319.

53.Kigawa J, Minagawa Y, Ishihara H, et al: Evaluation of cytoreductive surgery with lymphadenectomy including para-aortic nodes for advanced ovarian cancer. Eur J Surg Oncol 1993;19:273-278.

54. Spirtos NM, Gross GM, Freddo JL, et al: Cytoreductive surgery in advanced epithelial cancer of the ovary: The impact of aortic and pelvic lymphadenectomy. Gynecol Oncol 1995;56:345-352.

55.Lippman SM, Alberts DS, Slymen DJ, et al; Second-look laparotomy in epithelial ovarian carcinoma: Prognostic factors associated with survival duration. Cancer 1988;61:2571-2577.

56.Luesley D, Lawton F, Blackledge G, et al: Failure of second-look laparotomy to influence survival in epithelial ovarian cancer. Lancet 1988;2:599-603.

57.Hoskins WJ, Rubin SC, Dulaney E, et al: Influence of secondary cytoreduction at the time of second-look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34:365-371.

58.Podratz KC, Schray MF, Wieand HS, et al: Evaluation of treatment and survival after positive second-look laparotomy. Gynecol Oncol 1988; 31:9-24.

59.Michel G, Zarca D, Castaigne D, et al: Secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer.Eur J Surg Oncol 1989;15:201-204.

60.Janicke F, Holscher M, Kuhn W, et al: Radical surgical procedure improves survival time in patients with recurrent ovarian cancer. Cancer 1992;70:2129-2136.

61. van der Burg, ME, van Lent M, Buyse M, et al: The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629-634.

62.Ozols RF, Rubin SC, Dembo AJ, et al: Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez CA, Young RC, (eds): Principles and Practİce of Gynecologic Oncology, Philadelphia, JB Lippincott, 1992, pp 731-781.

63.Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al: Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer: Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322:1021-1027.

64.Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al: Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: Results of two randomized clinical trials comparing c to no further treatment or chromic phosphate. Ann Oncol 1995;6:887-893.

65.Vergote IB, Vertoge-DeVos LN, Abeler VM, et al: Randomized trial comparing c with radioactive phosphorous or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer.Cancer 1992;69:741-749.

66.Ozols R, Rubin S, Thomas G, et al: Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez CA, Young RC (eds) Principles and Practice of Gynecologic Oncology, ed 2. Philadephia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, p 947.

67.Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al: Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: Results of two randomised clinical trials comparing c to no further treatment or chromic phosphate (32P). G.I.C.O.G.: Gruppo Interregionale Collaborativo in Ginecologia Oncologica. Ann Oncol 1995;6:887-893..

68.McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: N Engl J Med 1996;334:1-6.

69.Young RC, Chabner BA, Hubbard SP, et al:Advanced ovarian adenocarcinoma: A prospective clinical trial of melphalan (L-PAM) versus combination chemotherapy. N Engl J Med 1978;299:1261-1266.

70.Omura GA, Blessing JA, Ehrlich CE, et al: A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without c in advanced ovarian carcinoma. Cancer 1986;57:1725-1730.

71.Omura GA, Siller BS: Primary chemotherapy of epithelial ovarian carcinoma. Semin Surg Oncol 1994;10:283-287.

72.Gruppo Interregionale Collaborativo in Ginecologia Oncologica: Randomized comparison of c with cyclosphosphamide/c and with clophosphamide/doxorubicin/c in advanced ovarian cancer. Lancet 1987;2:353-359.

73. Omura GA, Bundy BN, Berek JS, et al: Randomized trial of cyclophosphamide plus c with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1989;7:457-465.

74. Bertelsen K, Jakobsen A, Andersen J, et al: A randomized study of cyclophosphamide and c with or without doxorubicin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1987;28:161-169.

75.Conte PF, Bruzzone M, Chiara S, et al: A randomized trial comparing c plus cyclophosphamide versus c, doxorubicin, and cyclophophosphamide in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1986;4:965-971.

76.Ovarian Cancer Meta-Analysis Project: Cyclophosphamide plus c versus cyclophosphamide, doxorubicin, and c chemotherapy of ovarian carcinoma: A meta-analysis. J Clin Oncol 1991;9:1668-1674.

77. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al: Taxol: A unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms.Ann Intern Med 1989;111:273-279.

78. Omura GA, Morrow CP, Blessing JA, et al: A randomized comparison of melphalan versus melphalan plus hexamethylmelamine versus adriamycin plus cyclophosphamide in ovarian carcinoma. Cancer 1983;51:783-789.

79. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group: Chemotherapy in advanced ovarian cancer: An overview of randomised clinical trials. BMJ1991;303:884-893.

80. Thigpen T, Vance R, Puneky L, et al:Chemotherapy in advanced ovarian carcinoma: Current standards of care based on randomized trials. Gynecol Oncol 1994;55: S97-S107.

81. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer J, et al: A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and c in advanced epithelial ovarian cancer: A Danish Ovarian Study Group trial. Gynecol Oncol 1993;49:30-36.

82. Hakes TB, Chalas E, Hoskins WJ, et al: Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophophamide, doxorubicin, and c in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;45:284-289.

83. Ozols RF: Update of the NCCN ovarian cancer practice guidelines. Oncology 1997;11:95-105.

84. Thomas GM: Radiotherapy in early ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S73-S79.

85. Morrow CP, Curtin JP, Townsend DE: Tumors of the ovary: Neoplasms derived from coelomic epithelium, in Morrow CP, Curtin JP, Townsend DE (eds): Synopsis of Gynecologic Oncology, ed 4. New York, Churchill Livingstone, 1993, p 265.

86. Jacobs I, Bast RC Jr: The CA 125 tumor-associated antigen: A review of the literature. Hum Reprod 1989;4:1-12.

87. Berek JS, Knapp RC, Malkasian GD, et al: CA 125 serum levels correlated with second-look operations among ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 1986;69:685-689.

88. Ozols RF, Ostchega M, Myers CE, et al: Highdose c in hypertonic saline in refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 1985;3:1246-1250.

89. Gershenson DM, Kavanaugh JJ, Copeland LJ, et al: Retreatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancer with c-based chemotherapy. Obstet Gynecol 1989;73:798-802.

90. Markman M, Rothman R, Hakes T, et al: Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with c. J Clin Oncol 1991;9:389-393.

91. Ozols RF, Ostchega Y, Curt G, et al:. J Clin Oncol 1987;5:197-201.

92. Kavanaugh J, Tresukosol D, Edwards C, et al: J Clin Oncol 1995;13:1584-1588.

93. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al: J Clin Oncol 1997;15: 2183-2193.

94. Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al: Phase II study of gemcitabine (2’, 2’-diflourodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1994;86:1530-1533

95. Bajetta E, Di Leo A, Bignanzoli L, et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: Activity in platinum resistant disease. J Clin Oncol 1996;14:2546-2551.

96. Muggia FM, Hainsworth JP, Jeffers S, et al: Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: Antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997;15: 987-993.

97. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al: Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant (PLATR) and platinum sensitive (PLATS) ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:282. Abstract.

98. Schray MF, Martinez A, Howes AE, et al: Advanced epithelial ovarian cancer: Salvage whole abdominal irradiation for patients with recurrent or persistent disease after combination chemotherapy. J Clin Oncol 1988;6:1433-1439.

99. Weiss G, Green S, Alberts DS, et al: Second-line treatment of advanced measurable ovarian cancer with iproplatin: A Southwest Oncology Group study. Eur J Cancer 1991;27:135-138.

100. Willemse PHA, Gietema AJ, Mulder NH, et al: Zeniplatin in patients with advanced ovarian cancer: A Phase II study with a third generation platinum complex. Eur J Cancer 1993;29:359-362.

101. Markman M, DeMarco LC, Birkhofer M, et al: Phase II trial of zeniplatin (CL 286558) a new platinum compound in patients with advanced ovarian cancer previously treated with organoplatinum based therapy. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:234-236.

102. Gietema JA, Veldhuis GJ, Guchelaar HJ, et al: Phase II and pharmacokinetic study oflobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer 1995;71:1302-1307.

103. Hoskins PJ, Swenerton KD: Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994;12:60-63.

104. Seymour MT, Mansi JL, Gallagher CJ, et al: Protracted oral etoposide in epithelial ovarian cancer: A phase II study in patients with relapsed or platinum-resistant disease. Br J Cancer 1994; 69:191-195.

105. de Wit R, van der Burg M, van den Gaast A, et al: Phase II study of prolonged oral etoposide in patients with ovarian cancer refractory to or relapsing within 12 months after platinum-containing chemotherapy. Ann Oncol 1994;5:656-657.

106. Trimble EL, Adams JD, Vena D, et al: J Clin Oncol 1993;11:2405-2410.

107. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;12:1748-1753.

108. Bruzzone M, Catsafados E, Miglietta L: Oncology 1996;53:349-536.

109. Nardi M, Aloe A, DeMarco S, et al: Am J Clin Oncol 1997;20:230-232.

110. Piccart MJ, Gore M, ten Bokkel Huinink W, et al: Docetaxel: An active new drug for treatment of advanced epithelial ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:676-681.

111. Armstrong D, Rowinsky E, Donehower R, et al: A phase II trial of topotecan as salvage therapy in epithelial ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:275. Abstract.

112. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al: Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: Results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996;14:3056-3061.

113. Kudelka AP, Treskosol D, Edwards CL, et al: Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:1552-1557.

114. Swisher EM, Mutch DG, Rader JS, et al: ;66:480-486.

115. Manetta A, Blessing JA, Look KY: A phase II study of Fazarabine in patients with advanced ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1995;8:156-157.

116. Vermorken JB, Kobierska A, van der Burg ME, et al: High-dose epirubicin in platinum-pretreated patients with ovarian carcinoma: The EORTC-GCCG experience. Eur J Gynaecol/Oncol 1995;16:433-438.

117. Vergote I, Himmelmann A, Frankendal B, et al: Hexamethylmelamine as a second-line therapy in platinum resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992;47:282-286.

118. Markman M, Hakes T, Reichman B, et al: Ifosfamide and mesna in previously treated advanced epithelial ovarian cancer: Activity in platinum- resistant disease. J Clin Oncol 1992;10: 243-248.

119. Judson I, Calvert AH, Gore ME, et al: Phase II trial of trimelamol in refractory ovarian cancer. Br J Cancer 1991;63:311-313.

120. Broun ER, Iseminger KA, Bookman M: A phase II trial of edatrexate in previously treated ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1995;18:164-166.

121. Van Oosterom AT, ten Bokkel Huinink W, van der Burg ME, et al: Phase II clinical trial of doxifluridine in patients with advanced ovarian cancer. Eur J Cancer 1991;27:747-749.

122. Look KY, Blessing JA, Adelson MD, et al: A phase II trial of merbarone (NSC 336628) in the treatment of recurrent epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Group study. Am J Clin Oncol1996;19:7-9.

123. Albain KS, Liu PY, Hantel A, et al: A phase II trial of piroxantrone in advanced ovarian carcinoma after failure of platinum-based chemotherapy: Southwest Oncology Group Study 8904. Gynecol Oncol 1995;57:407-411.

124. Malfetano JH, Blessing JA, Jacobs A: A phase II trial of Didemnin B (NSC #335319) in patients with previously treated epithelial ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1993;16:47-9.

125.Schwartz PE.Neoadjuvant chemotherapy for the management of ovarian cancer.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002 Aug; 16(4): 585-96.

126.Eagle K, Ledermann JA.Tumor Markers in Ovarian Malignancies. Oncologist. 1997; 2(5): 324-329.

127. Coukos G, Rubin SC. Prophylactic oopherectomy . Best practice & Research clinic in Obstetrics and Gynecology vol 16 No 4.597-609:2002