Amenore (Adet Görmeme , Adet Düzensizliği ) | Polat DURSUN
whatsapp
Whatsapp Whatsapp
Telefon Hemen Ara

Amenore (Adet Görmeme , Adet Düzensizliği )

Amenore- (Adet Görmeme , Adet Düzensizliği )

 

 

Menstrüasyon kadın cinsel gelişiminde önemli sosyal belirteç ve kadın üreme ve endokrin sistem gelişimininde önemli bir belirtecidir. Düzenli ve kendiliğinden menstrüasyonun olabilmesi için a) sağlam bir hipotalamo-hipofizer-ovaryan endokrin etkileşim b)steroid hormonlara yanıt veren normal bir endometrium ve c) iç ve dış genitaller arasında normal bir anatomik ilişki olmalıdır.

 

İnsan menstrüel düzeni çevresel etkileşimlere ve stres faktörlerine oldukça duyarlıdır. Bu nedenle nadir olan adet gecikmelerinin altından önemli bir patoloji çıkma ihtimali düşüktür. Bununla birlikte, uzun süre olan ve persistan menstrüasyon yokluğu nöroendokrin veya anatomik bozuklukların ilk bulgusu olabilir.

 

TANIM VE İNSİDANS

Amenore tanım olarak adetin olmaması olarak tanımlanır.Primer amenore popülasyonun %2.5’de görülür ve 13 yaşında normal büyüme ve sekonder seks karekterlerinin yokluğunda adetin olmaması  veya 15 yaşında normal büyüme ve sekonder seks karekterlerinin varlğında   adet görememe olarak tanımlanır.Geleneksel olarak, ayrıntılı incelemelere normal büyüme ve sekonder seks karekterleri varsa 16 yaşında eğer bunlar yokse 13 yaşında başlanır. Bununla birlikte, geçen yüzyıl içinde menarş yaşının gittikçe erkene kayması nedeniyle incelemelerin kızların %97’sinin adet görmeye başladığı 15 yaşında başlaması uygun bir yaklaşım olacaktır. Elbette değerlendirmeler ve inceleme kararı her hastanın klinik presentasyonuna göre değişebilir.Örneğin, nörolojik semptomları olan bir hastada santral bir lezyon olabileceği (hpotalamus veya hipofizde) veya siklik pelvik ağrısı olan bir hastada menstrüasyon kan akımını önleyen bir anatomik defekt olabileceği düşünülmeli bunlarda incelemeler çok geciktirilmemelidir.Sekonder amenore klinik olarak tanımlanır ve daha önceden normal adet gören bir hastada 3 menstrüel siklus veya ardışık 6 ay adet olmaması olarak tanımlanır.Sekonder amenorenin insidansı belirgin değşiklik gösterir genel popülasyonda %3-100 arasında rakamlar verilmektedir ki bu insidans fiziksel ve ruhsal bir çok etkenin varlığına bağlı olarak değişir.Tablo 56-1 ‘de sekonder amenorenin en sık nedenleri özetlenmiştir.

 

Amenore tanı ve tedavisi gelecekteki fertiliteyi etkilemesi açısından oldukça önemlidir. Karşılanmamış östrojene maruz kalma endometriyal hiperplazi ve kanser gelişimine yol açabilir. Hipoöstrojenizm osteoporoz ve ürogenital atrofiye neden olabilir. Tüm bunlar hastanının fizik ve psikolojik gelişimi üzerine olumsuz etkilerde bulunabilir. Etiyoloji ve tedavideki benzerlikler ve iç içe geçmeler nedeniyle bu bölümde primer ve sekonder amenore birlikte tartışılmıştır.

 

ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ

Gebelik amenorenin en sık nedenidir ve amenore değerlendirilmesi nedeniyle gelen her hastada mutlaka düşünülmelidir.Normla menstrüel siklusdaki bozukluklardan kaynaklanan amenore nedenleri bölüm 6’da, üreme organlarının gelişimsel bozukluklarından ve maskulinizasyondan kaynaklanan amenore nedenleri ise bölüm 34 ve 57’de tartışılmıştır. Bu bölümde 46,XX ve 46XY karyotipinden, anatomik defektlerden ve hipotalamo-hipofizer bozukluklardan ve sistemik hastalıklardan kaynaklanan amenore nedenleri tartışılacaktır.

 

Hipotalamik Bozukluklar

            GnRH salgılayan hormonlar hipotalamusun olfaktor bölgesinden köken alır ve olfaktör trackt boyunca ilerleyerek mediobazal hipotalamus ve arkuat nükleusda sonlanır.  Normal fizyolojik koşullarda arkuat nükleus GnRH’i hipotalamo-hipofizer portal sisteme her saat ritmik olarak salgılar.GnRH salınımı hipofizden Lüteinizan hormon (LH) ve Folikül stimülan hormon (FSH)  salınımına yol açar.Bu da ovarian foliküler büyüme ve ovülasyona yol açar. Ovarian hormonlar östradiol ve progesteron endometriumun büyüme ve gelişimini ve hormonların azalmasıda menstrüason çekilme kanamasının oluşmasını uyarır. Anovülasyon ve amenore GnRH transportunun bozulması veya GnRH pulse salınımının bozulması veya konjenital olarak GnRH olmaması (Kalman sendromu ) kaynaklanabilir.Bu durumların hepsi hipogonadotropik hipogonadizme yol açar.

 

  1. GnRH Transportunda Bozukluklar

GnRH’in hipotalamusdan hipofize transportunda bozukluk olması hipofizin sapına bası olması durumunda veya arkuat nükleusun zedelenmesi durumunda görülür. Hipofiz bezinin sapının kesilmesi travma, bası, radyoterapi, çeşitli tümörler (kraniofarenjioma, germinoma, glioma,teratoma ) veya infiltratif hastalıklar (sarkoidoz, tüberküloz) hipotalamusdaki bazı alanları hasarlayarak veya hipofize GnRH gelmesini önleyerek GnRH transport bozukluklarına yol açabilir.

 

Tablo 56-1

 

B.GnRH’in Pulse Üretimindeki Bozukluklar

Normal GnRH’in pulse salınımındaki veya amplitütündeki bozukluklar LH ve FSH salınımında belirgin azalmalara veya bu hormonların salınmamasına neden olabilir.Bu da overlerde folüküllerin gelişimini önler ,östradiol salınamaz ve hasta amenoreik hale gelir.Bu prepubertal kızlardaki ,yapısal gecikmiş puberteye neden olan aneroksiya nevroza,ciddi stres,aşırı kilo kaybı veya uzamış aşırı egzersiz (atletler) ve hiperprolaktinemide görülen  biyokimyasal durumdur . Bu durumda amenorenin nedeni idiyopatik de olabilir.

GnRH’in pulse salınım ve amplitütündeki daha önemsiz azalmalar FSH-LH salınımında azalmalara yol açsa bile bazen bazı over foliküllerinde gelişim izin verebilir. Bu durumda uyarı tam bir foliküler gelişim ve ovülasyon için yetersiz olmakla birlikte bir miktar östrojen salınır.Bu durum yeme bozuklukları,aşırı atletik aktivite na sekonder stres, hiperprolaktinemi de görülebilir veya idiyopatik olabilir.

 

Fonksiyonel veya hipotalamik amenore patolojik bir bozukluk olmaksızın anormal hipotalamik GnRH salınımından kaynaklanabilir. Bunun durum, hastada azalmış GnRH salınımına, foliküllerin gelişiminde ve ovülasyonda yokluğa ve düşük serum östradiyol seviyelerine yol açabilir. Serum FSH seviyelerin genelde normal sınırlardadır, yüksek FSH:LH oranı prepubertal patern ile uyumludur.Bazı çevresel stres etkenleri (yeme bozukluğu,fiziksel ve ruhsal bozukluklara yol açan durumlar) bu duruma yol açabilir. Kilo kaybı özelliklede ideal vücut ağırlığının %10 altında olma aşırı egzersiz de hipotalamik amenore ile ilişkilidir.Kadın atlet triadı (female athlete triad) amenore,yeme bozukluğu ve osteopeni veya osteoporoz ile karektrize bir durumdur.

 

Konjenital GnRH eksikliği ise idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm olarak adlandırılır ve izole bir fenomen olarak görülür Kallmann sendromu olarak adlandırılır ve anosmi ile birliktedir. Bu hastalarda GnRH salınımı yoktur ve aşırı düşük prepubertal GnRH seviyeleri ile karekterizedir.Foliküler gelişim ve ovülasyon görülmez.Vakaların %60’dan fazlası sporadik olmakla birlikte konjenital GnRH eksikliği otozomal kalıtım ile  veya X-e bağlı olarak  kalıtılabilir.

 

Gecikmiş pubertesi olan erkek çocuklarında daha yaygındır .Yapısal puberte gecikmesi kızlardaki primer amenorede nadir bir nedendir.Hastalar gecikmiş adrenarş ve gonadarş gösterebilir fakat sonuçta gecikmiş pubertal gelişme vardır.

 

Pitüiter Bozukluklar

Pitüiter nedenler amenore nedeni olarak nadir görülürler ve birçoğu hipotalamik disfonsksiyona sekonder gelişir.Bununla birlikte, edinilmiş pitüiter disfonksiyon hipofizer cerrahi veya radyoterepiye sekonder olarak gelişebilir.Hemakromatozis ve hemosiderozisdeki aşırı demir depolanmasıda gonadotrof hücreleri yok edebilir.

 

A.Konjenital Pitüiter Disfonksiyon

Konjenital hipofiz bezinin yokluğu nadir ve letal bir durumdur.İzole FSH ve LH üretimindeki defektler nadiren görülür ve anolülasyon ve amenore ile kendini belli eder.

 

B.Edinilmiş Pitüiter Disfonksiyon 

            Sheehan sendromu, doğum sonrası aşırı kanama ve hipotansiyona sekonder gelişen postpartum amenore ve hipofizer yetmezlik ile karekterizedir.Hipofiz yetmezliğinin nadir bir nedenidir.Hipofiz tümörlerinin cerrahi veya radyoterapi ile tedavisi sonucunda hipofiz yetmezliği ve amenore gelişebilir.

Hipofizde demir depolanmasıda FSH ve LH üreten hücrelerin yıkımına yol açabilir.Bu durum aşırı demir birikmesi olan hemosiderozis veya hemakromatozis gibi durumlarda görülür ki bu da genellikle aşırı eritrosit yıkımına sekonder gelişebilir.Talasemi major hemosiderozis’in önemli bir nedenidir.

Pitüiter mikro ve makroadenomlar aşırı prolaktin salgılayarak amenore gelişmesine neden olabilirler fakat bunun altındaki amenore nedeni net değildir.Adenom olmadan hiperprolaktinemi olması primer amenorenin nadir bir nedenidir.Bununla birlikte eğer hastada galaktore varsa altda hiperprolaktinemi olması ihtimali yüksektir. Tanı serum prolaktinin yüksek olması ile konur.Hipotiroidizm de prolaktin yüksekliğine ve amenoreye yol açabilir.

 

Ovarian ve Ovulatuar Disfonksiyon

Çeşitli gonadal hastalıklar amenoreye yol açabilir.Primer amenorenin en sık nedeni gonadal disgenezisdir.Bu grup hastalıklar seks kromozom anormallikleri ile karekterizedir ve bu da streaj gonad gelişimi,ovarian folikül ve oositlerin prematür kaybı ve östradiol sekresyonunun olmaması ile kendini belli eder. Hastalar genellikle pubertal gelişimin derecesinden bağımsız hipergonadotropik amenore ile başvurur. Primer ovarian yetmezlik artmış FSH ve düşük östradiol seviyeleri ile (hipergonadotropik hipogonadizm) karekterizedir. Sekonder ovaryen yetmezlik ise hemen daima hipotalamik disfonksiyon tarafından oluşturulur ve normal veya düşük GnRH seviyeleri ve düşük östrojen seviyeleri ile (hipogonadotropik hipogonadizm) karekterizedir.

Tablo 56-2 primer ovaryen yetmezliğin nedenlerini göstermektedir.

 

A.Ovarian Disgenezis

Eğer primitif oogonialar genital katlantılara göç etmezse overlerin gelişimi olmaz. Streak gonadlar hormon salgılamaz ve primer amenoreye neden olur. X kromozomla ilgili sitogenetik anormallikler anormal ovaryen gelişimlerin büyük bir kısmından sorumludur ve yapılan çalışmalar normal oosit fonksiyonlarının devamı için iki normal fonksiyon gören X kromozomunun olması gerektiğini göstermiştir. 45 XO karyotipi olan fetuslar gebeliğin 20-24.haftalarında normal oosit sayısı gösterirler fakat bundan sonra hızlı bir oosit atrezisi olur ve doğumda oosit kalmaz.Benzer şekilde bir X kromozomunun kısa veya uzun kolunda delesyon olması primer veya sekonder amenore gelişimine yol açabilir.

Y kromatini olmadan Gonadal Disgenezis; Turner sendromu (45,XO veya 45 X0,XX mozaikler) ve 46 XX gonadal disgenezisi en sık görülen karyotiplerdir. Turner sendromu olan hastalar genellikle primer amenore ile prezente olurlar. Bununla birlikte mozaik anormallikleri olan hastalar kısa bir süre adet görebilir ve ardından amenore ile gelirler.

Y kromatini ile Gonadal Disgenezis; Normal kadın seksüel gelişimi Sertoli hücrelerinden testiküler Antimüllerian Hormon(AMH) ve Leydig hücrelerinden Testesteron salınımına bağlıdır. AMH müllerian yapıların regresyonuna yol açarken testesteron ve onun metaboliti dihidrotestesteron erkek eksternal ve internal yapılarının gelişimine yolaçar. Y kromozom materyaline sahip kadınlarda maenore ve  değişik derecede fenotipik anormallikler görülebilir.

Kaybolan testis sendomu 46 XY erkeklerde gonadal gelişimin bozulması sonucu gelişir.7.gebelik haftasında anorşia sık olarak görülmesine rağmen hastaların klinik prezentasyonu gonadal regresyonun zamanlamasına bağlıdır.Testis gelişiminin geç devreleirnde görülen gelişme bozuklukları doğumda erkek genitalyasının olması ve fakat gonadal yetmezlik sonucu pubertenin olmamasıyla karekterizedir.Diğer taraftan, erken dönemde testiküler yetmezlik gelişirse Testis belirleyici faktörün (TDF) ve AMH salgılanmaz.Bu hastalar internal ve eksternal genitalyalarda feminizasyon ve primer amenore ile başvururlar.

Ullrich-Turner sendromu testislerin erken dönemde kaybolması ile gelişir ve Y kromozomundaki TDF bölgesinin mutasyonu sonucu oluşur.Bu hastalarda 46,XY genotipi vardır fakat testisler AMH sekrete etmez ve buda internla ve eksternal genitallerin feminizasyonu ile karekterizedir.Hastalar pirmer amenore v e gonadal yetmezlik ile başvurur.Bu sendrom DNA hibridizasyonu Y kromozomunun kısa kolunda anormalliklerin görülmesi ile tanı alır .

 

B.PREMATÜR OVARİAN YETMEZLİK

Bu hastalarda overlerin folikül rezervinin erkenden bitmesine bağlı olarak menapoz gelişir.Eğer 40 yaşından önce gelişirse prematür olarak adlandırılır.Amenore artmış GnRH seviyesi ve östrojen yetmezliği ile karekterizedir.

 

C.STEROİD ENZİM BOZUKLUKLARI

Şekil 56-1 overlerdeki normal steroidogenezisi göstermektedir. Şekilde 1-4 ‘le gösterilen enzim defekti olan genetik olarak kadın olan hastalarda normal internal genitalya vardır ve kromozom 46,XX ‘dir. Bununla birlikte overler östrojen üretemezler ve bunun sonucunda da menstrüasyon ve meme gelişimi olmaz.

Konjenital lipoid adrenal hiperplazi steroidojenik pathway’de saptanış olan 15 bozuklukdan birisidir ve mitokondri iç dış membranında kolesterol transportunu sağlayan steroidojenik akut regülatuar proteindeki (STAR) bir defekt sonucu oluşur. Bu enzim tropik hormonların uyardığı steroid sentezinde erken aşamadaki hız kısıtlayan bir basamaktadır.Bu nedenle infant döneminde hiponatremi,hiperkalemi ve asidozla prezente olur.XX ve XY bireylerin her ikiside fenotipik olarak dişidir.Bu hastalar uygun glukokortikoid ve mineralokortikoid desteği sağlanırsa adult dönemine kadar yaşar.XX hastalar pubertede bazı sekonder seksüel karekterleri gelişebilir fakat ovaryan kolesterol birikimi nedeniyle gelişen prematür ovaryen yetmezlik ve amenore ile karekterizedir.

 

D.REZİSTAN OVER SENDROMU (SAVAGE SENDROMU)

Bu hastalarda overler primordial germ hücreleri içerir ve LH ve FSH artmıştır. Hücre reseptör mekanizmasındaki bir defektin bu hastalığa sebep olduğu düşünülmektedir.

 

E.POLİKİSTİK OVER SENDROMU (PCOS)

Sekonder amenorenin en sık nedenlerinden biriside PCOS’dur. PCOS, üreme çağındaki kadınlarda ovülatuar disfonksiyonun en sık nedenidir. Tanı aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin olması ile konur; a)Oligo veya anovülasyon b)Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm c)Polikistik overler d)Diğer nedenlerin dışlanması (Konjenital adrenal hiperplazi, endrojen salgılayan tümör, Cushing sendromu). Altda yatan kesin mekanizmalar bilinmemekle birlikte insulin resistansı ve hiperinsülinemi önemli rol oynar. Anormal derecede artmış bazal insülin seviyesi azalmış seks hormon bağlayıcı globulin seviyeleri ve ovaryen insulin ve IGF-1 reseptörleri aracılığyla artmış androjen seviyelerine yol açar.Metformin ve Rosiglitazon gibi insülin duyarlılaştırıcı ilaçlar PCOS’de artan oranda ovülasyon indüksyonu için veya indüksiyona ek olarak kullanılmaktadır.

 

Amenore ile İlişkili Anatomik Anormalikler

 

A.MÜLLERİAN DİSGENEZİS

Müllerian disgenezis konjenital olarak uterusun yokluğu ve vajinanın üst 2/3’ünün yokluğu ile karekterizedir. Etkilenen bireyler 46,XX karyotipine sahiptir.

 

B.VAJİNAL AGENEZİ

Vajinal agenezi vajenin gelişmemesi ile karekterizedir.

 

C.TRANSVERS VAJİNAL SEPTUM

Bu anomali müllerian ve vajenden köken alan  ürogenital sinüsün birleşme bozukluğundan kaynaklanır.

 

D.İMPERFORE HİMEN

Eğer himen komplet ise mensrüel kanama olmaz ve birikir.

 

E.ASHERMAN SENDROMU

Asherman sendromunda,amenore intrauterin sineşiler nedeniyle oluşur.Genellikle  komplike olmuş bir dilatasyon  ve küretaj (gebelik ürünlerinin enfekte olması, endometriumun kaba küretajı ) sonrasında oluşur. Ayrıca bu sendrom myomektomi,sezeryan ve tuberküloz endometriti sonrasında da oluşabilir.

 

46 XY Karyotipi olan Kadında Amenore

Embriyonik seksüel gelişimin detayları bölüm 4’te tartışılmıştır. Kısaca, seksüel olarak farklılaşmamış erkek testisi Mullerian Inhibitor Faktör (MIF) ve testesteron salgılar. MIF müllerian yapıların (uterin tüpler,uterus,ve vajenin üst 2/3’ü ) regrese olmasını uyarır . Testesteron ve onun aktif metaboliti DHT erkeklerdeki internal ve eksternal embiyonik yapıların gelişiminden sorumludur.

 

A.TESTÜKÜLER FEMİNİZASYON

Testiküler feminizasyonda, tüm müllerian yapılar yoktur. Eksternal genitaller ve mesonefrik kanallar androjenlere yanıt vermez ve gelişmezle veya defektif gelişirler.Etkilenen hastalar bu nedenle fenotipik olarak uterusu ve komplet bir vajeni olmayan kadın gibidir.Bir miktar östrojen üretirle ve bu da meme dokusunun gelişmesini uyarır ve hastalar primer amenore ile başvururlar.

 

B.SAF GONADAL DİSGENEZİS

Eğer primitif germ hücreleri genital çıkıntıya göç etmezse, bir testis gelişemez ve streak gonad gelişir. Etkilenen bireyler normal kadın iç ve dış genitalyasına sahiptir. Streak gonadlar ne MIF nede androjen salgılayamaz. Bu hastalar östrojen üretemediği için meme gelişimi olmaz. Bu hastalar kız gibi yetiştirilirler ve klinik olarak gecikmiş puberte veya primer amenore ile başvururlar.

 

C.ANORŞİA

Eğer fetal testisler 7 haftadan önce gerilerse ne MIF ne de testesteron sentezlenemez ve etkilenen bireyler saf gonadal disgenezis ile aynı klinik ile başvururlar. Testisleri 7-13.haftalarda regrese olan hastalar ambiguus genitalya ile başvururlar.

 

D.TESTİKÜLER STEROİD ENZİM DEFEKTLERİ

Şekil 56-1 ‘deki 1-4 no’lu enzimlerdeki defektler MIF üretimini bozmaz fakat testesteron üretilmez. Etkilenen bireylerde kadın eksternal genital organları vardır fakat müllerian yapılar yoktur. Bu hastalar kız çocuğu gibi yetiştirilir ve gecikmiş puberte veya primer amenore ile başvurular.

Şekil 56-1‘deki 6 no’lu enzimdeki (17 hidroksisteroid dehisrojenaz) defekt de ambiguus genitalya ve virilizasyona sebep olur.

 

TANI

Şekil 56-2 ve 56-4 amenoreli hastalardaki tanısal işlemleri özetlemektedir. Önemli olan hangi organın disfonksiyonel olduğunu belirlemek ve sonrada gerçek nedenini bulmaktır. Bu yapıldığıda spesifik tedavi de doğru bir şekilde planlanabilir.

Uterusu olan ve amenore ile gelen her hastada gebelik testi, TSH ve Prolaktin istenmelidir.Galaktore fizik muayane ile ekarte edilmelidir.

 

Primer Amenorenin Tanısı

Şekil 56-2 primer amenore tanısını nasıl konacağını özetlemektedir. Pelvik muayene vajen ve uterusun,vajinal septum ve himenin  değerlendirilmesi için yapılmalıdır. Pelvik muayene adelosan kızlarda güç olabileceği için pelvik USG veya genel anestezi altında muayene yapılabilir. Eğer uterus yoksa, serum testesteron  ölçülmeli ve karyotip analizi yapılarak mullerian agenezi ile testiküler feminizasyon arasındaki ayrım yapılmalıdır.

 

 

Galaktore ve Hiperprolaktinemi ile İlişkili Amenorenin Tanısı

Şekil 56-3 galaktore veya hiperprolaktinemisi olan hastaların değerlendirlemesini özetlemektedir. Tablo 56-3 galaktore-amenorenin ayırıcı tanısını göstermektedir.

Primer hipotroidizmi olan hastalarda artmış TRH seviyeleri vardır.TRH prolaktin salınımını arttırır ve galaktore-amenore sendromuna yol açabilir. TSH ‘da  ayrıca artmıştır bunu ölçmek daha kolay olduğu için tarama amaçlı olarak TSH ölçümü yapılabilir.

Hipotiroidizm uygun şekilde tedavi edildikten ve TSH seviyeleri normale geldikten sonra prolaktin seviyesi tekrar ölçülmelidir. Eğer prolaktin seviyesi halen yüksekse veya 50-200 ng/mL’den daha yüksekse hasta sella grafisi veya CT-MRI ile pitüiter mikro veya makroadenom açısından değerlendirilmelidir.

Hiperprolaktineminin hasta tarafından alınan bir ilaç tarafından mı yapılıp yapılmadığını anlamak için hastadan ayrıntılı bir hikaye alınmalıdır.Prolaktin sekresyonu dopamin tarafından inhibe edilir serotonin ve TRH tarafından uyarılır.Dopamin sentezini engelleyen veya etki etmesini önleyen herhangi bir ilaç prolaktin seviyesini arttırır.Prolaktin seratonin agonistleri tarafından arttırılır ve serotonin antagonistleri tarafından azaltılır.Prolaktin seviyesi 50-100 ng/ml üzerinde ise hasta prolaktin seviyesini arttıran herhangi bir ilaç alıyorsa bile hipofizer makroadenomlar ekarte edilmelidir.

 

Galaktore-Hiperprolaktinemi ile İlişkili Olmayan Amenorenin Tanısı

Bu hastalarda şekil 56-4’de gösterilen şekilde araştırılır.

İlk adım overden indirekt olarak östrojen üretimi olup olmadığını gösteren progestin challenge testi yapmaktır.Eğer endometrium östrojen ile stimüle edilmişse dışardan verilen progesteron menstrüel kanamayı uyarır.Testi yaparken Medreksiprogesteron asetat(MPA) 10 mg/5gün veya 100-200 mg intramusküler progesteron tek doz kullanılabilir.Eğer vajinal kanama olursa,overlerin östrojen salgıladığı kabul edilir.Eğer kanama olmazsa, hastada östrojen olmadığı veya Asherman sendromu düşünülmelidir.

Pratik açıdan eğer bir hastada D&C öyküsü yoksa hastanın Asherman sendromu olması neredeyse imkansızdır.Bu nedenle aşağıdaki tanısal girişimler atlanabilir.

Asherman sendromu 25 gün 2.5 mg konjuge östrojen ve 16-25 gün 10 mg oral MPA verilerek kanama olup olmadığına bakılır.Asherman sendromu olna hastalarda bu rejim sonrası kanama olmaz.

Asherman sendromu haftalık progesteron seviyeleri ölçülerek de konabilir.Ovülatuar sınırdaki adetle ilgili olmayan herhangi progesteron değeri (>3ng/ml) Asherman sendromunun bir göstergesidir. Histerosalpingografi, sonohisterografi ve histeroskopide Asherman sendromu tanısında kullanılabilir.

Asherman sendromu olmayan hastalar progestin challange testine yanıt yoksa ovaryan disfonksiyon hipotalamik veya ovaryan orjinli olabilir.Ayırıcı tanı FSH seviyesi ile yapılır.Primer ovaryan disfonksiyon östrojenin düşük FSH’nın yüksek olmasına yol açar.Değerler farklı laboratuarlarda farklılık arzetmesine rağmen 40 MİU/ml’den büyük FSH değerleri primer ovaryan yetmezliği gösterir.

 

Primer Ovaryen Yetmezlik Nedeniyle Oluşan Amenorenin Tanısı

Tablo 56-2 primer ovaryan yetmezliğin nedenleri gösterilmektedir.

Prematür menapoz ile başvuran tüm hastalar özelliklede hasta primer amenore ile başvurdu ise  özellikle de h karyotip mutlaka yapılmalıdır. Primer amenoreli hastalarda steroid enzim defekti olabilir.Otoimmün ooforit geri dönüşümlü ovaryen yetmezliğe yol açabilir.

 

Hipotalamik-Hipofizer Disfonksiyonla İlişkili Amenore Tanısı

Tablo 56-4 hipoöstrojenik amenorenin ayırıcı tanısını göstermektedir.Bu kategoride atletik aktivite,kilo kaybı veya stress ile ilişkili amenore yeralmaktadır.Hipotalamik ve hipofizer disfonksiyonun ayırıcı tanısını yapabilmek için GnRH analoğu verilerek yapılabilir fakat genellikle hipofizer nedenler çok nadir olduğu ve hikayeden tanı kolayca konabileceği için bu testi yapmaya gerek kalmayabilir.Ayrıca,Kallmann sendromunda tek doz bolus halinde iv GnRH analoğu vermek normal bir cevap oluşturmayabilir.Pitüiter normal bir yanıt elde edebilmek için ardışık 40 doza kadar GnRH analoğu vermek gerekebilir.Ayrıca GnRH pompası da kullanılabilir.

Eğer hastada Sheehan sendromu açısından anlamlı bir hikaye varsa hipofizin fonksiyonel kapasitesini değerlendirmek ve pitüiter-adrenal aksın bütünlüğünü değerlendirmek için hipofiz fonksiyon testleri gereklidir.

Primer amenoreli kızlarda GnRH uygulandıktan sonra LH ve FSH’nın salınım paternini izlemek hastanın geç pubertal değişikliklere gidip gitmeyeceğini göstermesi açısından önemlidir.

Progestin challange testine yanıt olarak kanaması olan hastalarda (yani overleri östrojen salgılayanlarda) aşağıdaki 4 ihtimalden birisi olabilir;a)Ambiguus genitalya ile birlikte olan veya olmaya virilizasyon  b) Hirsutizm, PCOS,hipertekozis veya hafif konjenital adrenal hiperplazi c)Non-hirşut, hipotalamik disfonksyonla birlikte d) Sistemik hastalıpa sekonder amenore

 

Tablo 56-5 bu dört durumun ayırıcı tanısını özetlemektedir. Klinik muayane ve transvajinal USG, PCOS tanısı koymada yardımcıdır. Bununla birlikte hastaların %25’i normal görünümlü overlere sahiptir bu nedenlede USG tanı kriterleri arasında kesin bir kriter olarak kullanılmaz.

 

TEDAVİ

1.Gebelik ve Ovülasyon İndüksiyonu İsteyen Hastalarda Yönetim

 

Hipofizer Makroadenomu Olan Amenore-Galaktoreli Hastada Ovülasyon İndüksiyonu

Dopamin agonisti ilaçlar (kabergolin,bromokriptin) ilk tercih ilaçlardır (Makroadenomu olan hastalarda bile). Bu ilaçlar prolaktin sekresyonunu ve tümörün boyutunu azaltır. Transsfenoidal hipofiz cerrahisi veya frontal tümör rezeksyonu sadece tümör dopamin tedavisine dirençli ve sekresyonu tedaviye rağmen artıyorsa veya tümör aniden aşırı büyürse, görme bozukluklarına yol açarsa veya gebe kalıp ilaç tedavisini bırakmak isteyen hastada tümör boyutu 3 cm’i aşarsa uygulanır. Cerrrahi olarak tedavi edilen hastaların yaklaşık yarısı tedavi sonrası normal adet görür.

 

 

 

Hipofizer Makroadenomu Olmayan(Mikroadenomlu ) Amenore-Galaktoreli Hastada Ovülasyon İndüksiyonu

Bu hastalar dopamin agnoistlerine kolay yanıt verir ve prolaktin seviyesi normale gelince kolaylıkla ovülasyon oluşur.Hastalarda idame dozu prolaktini en düşük seviyede tutan en düşük ilaç seviyesinde devam ettirilir.Gebelik oluşunca dopamin agonist kesilebilir.Makroadenomu olan gebe hastalar ise gebelik boyunca tümörün büyümesinin önüne geçmek için tedaviye deva etmek zorundadır.

Prolaktini arttıran ilaç alan hastalarda bu ilaçlar kesilmelidir fakat bu ilaçlar tedaviye engel değildir.

 

Hipotiroidizmli Hastada Ovülasyon İndüksiyonu

Amenoresi olan hipotiroidizmli hastalar tiroid hormon replasmanı tedavisine kolayca yanıt verirler

 

Primer Ovaryen Yetmezliği Olan Hastalarda Ovülasyon İndüksiyonu

Rebar ve ark’.na göre primer ovaryenn yezmezliği olan hastalarda çok nadir ve özel koşullar altında ovülasyon olabilir.Reversible ovaryen yetmezliği olan örn. otoimmün ooferiti olan  hastalar kortikosteroid tedavisine yanot verebilir.Diğer taraftan, primer ovaryen yetmezliği olan hastaların hemen tamamı idiopatik primer ovaryen yetmezlik grubuna dahildir ve bunlarda ovülasyon olmaz.Bu hastalarda oosit bağışı ile IVF tedavisi gebe kalmak isteyen hastalara önerilebileca tek tedavi seçeneğidir.

 

Hipoöstrojenik Hipotalamik Amenoresi Olan Hastalarda Ovülasyon İndüksiyonu (Progesteron Challange Test Negatif)

Bu hastalarda düşük östrojen seviyesi hipofizden yüksek oranda FSH-LH salgılanmasına neden olur (bu durum negatif feedback mekanizmasının çalışmamasından dolayıdır).Bu nedenle de klomifen sitrat (bir antiöstrojen) bu hastalarda GnRH salınımını arttırmamasına rağmen birçok üreme endokrinoloğu bu tür hastaları 150-250 mg klomifen sitrat ile tedavi eder ki bu durumda ovülasyon görülebilir.

Ekzojen GnRHler (human rekombinant FSH) veya human menopozal GnRHler (HMG) genellikle ilk seçenek ilaçlardır.Klomifen sitratla ovaryan stimülasyon gösteren hastalar klomifen +HMG kombinasyonu ile tedavi edilebilir ki bu durumda gerekli HMG miktarı azalarak daha ucuz bir tedavi yapılmış olur. GnRHler ile yapılan ovülasyon indüksiyonu ovaryan hiperstimülasyon sendromundan kaçınmak için seri USG ve östradiol ölçümleri ile takip edilmelidir  Hiperstimülasyon çok sayıda ovaryan folikülün stimülasyonu ile oluşur ovaryan büyüme,asit ve diğer sistemik anormallikler gelişir.

Eğer hastada amenoreye yol açan reversible bir neden (örn. Kilo kaybı) tespit edilirse bunun düzeltilmesi ile ovülasyon oluşabilir.

 

Progesteron Challange Testine Yanıt Olarak Kanaması Olan Hastalarda Ovülasyon İndüksiyonu

Bu hastaların hemen tamamı klomifen sitrata yanıt verir. Başlangıç dozu 50mg/güm ve kullanım süresi 5 gündür. Bu doz ovülasyon oluncaya kadar 50 mg artışlarla 250 mg’a kadar arttırılabilir. Bununla birlikte klomifenin etkinliği 100 mg/gün uygulamada plato yapar. Klomifen FDA tarafından 150 mg/gün’e kadar onaylanmıştır. Ovülasyon son dozdan 5-10 gün sonra görülür. Artmış androjen seviyesi olan ve klomifene tek başına yanıt vermeyen hastalarda beraberinde oral hipoglisemik ilaçlar verilebilir. Eğer klomifen tedavisi (oral antihipoglisemik ajanla veya onsuz) başarısız olurda GnRH tedavisi denenebilir. Bu hastalarda ovaryan hiperstimülasyon sendromuna karşı dikkatli olunmalıdır.

Laparoskopik ovaryen drilling (LOD) PCOS hastalarında ovülasyon indüksiyonu için kullanılabilecek bir yöntemdir.LOD elektrokoter veya laserle ovaryen korteksin delinmesi ile yapılır ve amaç korteks ile ovaryan stroma arasında termal hasar oluşturmaktır.Genellikle,2-4 mm boyutunda en az 6 delik overin hilus kısmından yapılır. Etki mekanizması bilinmemektedir fakat androjen içeren ve üreten stromal hücrelerin yok edilmesi ve ani ovaryen androjen düşmesi veya artmış GnRH sekresyonuna bağlı etki ettiği düşünülür.Bu işlem postoperetif adezyon oluşumuna ve tubal zedelenmeye yol açabilir.

 

  1. Gebelik İstemeyen Hastaların Yönetimi

Hipoöstrojenik hastalar, kemik kaybı ve genital atrofiyi önlemek için kombine östrojen ve progesteron ile tedavi edilmelidirKullanılacak doz hastanın yaşına bağlıdır. Oral kontraseptifler kadınların bir çoğu için iyi bir tedavi yaklaşımıdır. Konjuge östrojenle (o.625-1.25 mg/gün,1-25 gün) 5-10 mg medreksiprogestreon asetat (16-25.gün) uygun bir alternatif olabilir.Bu hastalar günlük 1-1.5 mg elemental kalsiyum desteği almalıdır.

Progestin challange testine yanıt veren hastalar endometrial hiperplazi ve kanser gelişimini önlemek için progestin tedavisi gerektirir. Menstrüasyonu düzenlemek için oral konstraseptifler kullanılabilir. Oral kontraseptifle ayrıca hirşutizm içinde kullanılabilir. Alternatif olarak,10 mg medreksiprogestreon asetat her ay 10-13 gün çekilme kanamasını indüklemek için kullanılabilir ve bu da endometriyal hiperplazi gelişimini önler.Hiperprolaktinemisi olan hastalar periodik olarak prolaktin ölçümü ve makroadenom gelişip gelişmediğini takip için sella turcicanın değerlendirilmesi gerekir.

 

KOMPLİKASYONLAR

Amenore komplikasyonları infertilite ve normal fiziksel seks karekterlerinin olmamasına bağlı psikososyal gelişme bozuklukları gibi çok değişik olabilir .Hipoöstrojenik hastalar ciddi osteoporoz ve kemik kırıkları geliştirebilir ve bunlarında en tehlikelisi femur boyun kırıklarıdır (Bölüm 50’y bakınız) .Progestin challange testine yanıt veren hastalarda ise karşılanmamış östrojene bağlı endometriyal hiperplazi ve kanser gelişebilir(bölüm 50).

 

PROGNOZ

Amenore prognozu iyidir. Genellikle yaşamı tehdit eden bir anormallik görülmez.Hipotalamik amenoresi olan hastaların bir çoğu spontan adet görür ve normal adet ritmine döner.

Prematür ovaryen yetmezliği olanlar hariç hemen tüm amenoreik kadınlarda uygun ilaçlarla (dopamin agonisti,klomifen sitrat,insülin duyarlaştırıcı ilaclar ve GnRHler) ovülasyon olur.

 

Kaynaklar

Tablo 56-1: Sekonder Amenorenin Nedenleri

Sık

            Gebelik

Hipotalamik amenore

Androjen bozuklukları;PCOS,Konjenital adrenal hiperplazi

Galaktore-Amenore sendromu

Daha Az

            Prematür ovaryan yetmezlik

Asherman sendromu

Sheehan sendomu

Nadir

            DM

Hipertroidi veya hipotiroidi

Cushing sendromu veya Addison hastalığı

Siroz

Tuberküloz

Malnutrisyon

Radyoterapi-Kemoterapi

Cerrahi

 

 

Tablo 56-2 : Primer Ovaryen Yetmezliğin Sebepleri (Hipergonadotropik Hipogonadizm)

İdiopatik

Steroidojenik enzim defektleri (primer amenore)

Kolesterol-yan zincir kesici

3-Beta Dehidrojenaz

17-Hidroksilaz

17-Desmolaz

17-Ketoredüktaz

Testiküler regresyon sendromu

Gerçek hermafroditizm

Gonadal disgenezis

Saf gonadal disgenezis (Swyer Sendromu) (46,XX ve 46 XY)

Turner sendromu

Turner variantları

Miksed gonadal disgenezis

Ovaryan rezistan sendromu (Savage Sendromu)

Otoimmün ooferit

Postinfeksiyöz(Kabakulak)

Postooferektomi (wedge rezeksiyon veya bivalving sonrası)

Radyoterapi sonrası

Kemoterapi sonrası

 

  blo 56-3 : Galaktore-Hiperprolaktineminin Ayırıcı Tanısı

Prolaktin salgılayan hipofiz adenomu

Makroadenom (>10 mm)

Mikroadenom (<10 mm)

Hipotiroidizm

İdiopatik hiperprolaktinemi

İlaca bağlı hiperprolaktinemi

Dopamin antagonistleri

Fenotiyazidler

Tiyoksantenler

Butirofenonlar

Difenilbutilpiperidin

Dibenzokzazepin

Dihidroindolan

Prokainamid deriveleri

Katekolamin azaltıcı ajanlar

Yalancı transmitterler (alfa metil dopa)

Normal Hipotalamus-hipofiz ilişkisinin bozulması

Hipofiz sapının kesilmesi

Periferal sinir uyarımları

Göğüs duvarı uyarılması

Torakotomi

Mastektomi

Torakoplasti

Yanıklar

Herpes zoster

Brokonjenik tümörler

Bronşiektazi

Kronik bronşit

Meme ucu stimülasyonu

Meme ucunun uyarılması

Meme ucu irritasyonu

Spinal kord lezyonları

Tabes dorsalis

Siringomelia

Santral sinir sistemi hastalıkları

Ensefalit

Kraniofarenjioma

Pineal tümörler

Hipotalamik tümörler

Psödotümör serebri

 

Tablo 56-4 Hipoöstrojenik Amenorenin (Hipogonadotropik Hipogonadizm) Ayırıcı Tanısı

 

Hipotalamik disfonksiyon

Kallmannn sendromu

Hipotalamus tümörleri (kraniofarenjioma)

Yapısal gecikmiş puberte

Ciddi hipotalamik disfonksiyon

Anoreksia nevroza

Ciddi kilo kaybı

Ciddi stres

Aşırı egzersiz

Hipofiz Hastalıkları

Sheehan sendromu

Panhipopitüitarizm

İzole GnRH yetmezliği

Hemosiderozis (primer olarak talasemi major’a sekonder)

 Tablo 56-5 Ögonodotropik Ögonadizmin Ayırıcı Tanısı (Progestin Challange Test Pozitif)

 

            Hafif hipotalamik disfonksiyon

Emosyonel stres

Psikolojik bozukluklar

Kilo kaybı

Obesite

Aşırı egzersiz

İdiopatik

Hirsutizm-virilizm

PCOS (Stein-Levethal sendromu)

Ovaryan tümör

Adrenal tümör

Cushing sendromu

Konjenital adrenal hiperplazi-Maturity onset adrenal hiperplazi

 

Sistemik Hastalıklar

                        Hipotiroidizm

Hipertiroidizm

Addison hastalığı

Cushing sendromu

Kronik böbrek yetmezliği

Diğer birçok sistemik hastalık