HPV ve Kanserler

HPV ve Kanserler

HPV ve Kanserler

HPV ve Ekstragenital Neoplaziler

GİRİŞ
Çift sarmallı DNA içeren ve papillomaviridae ailesinden olan insan papillomavirüsleri (HPV) ile genital kanserler arasındaki ilişki ilk olarak 1970’lerde Harald zur Hausen tarafından ortaya atıldı;1,2 ve ardından HPV DNA sekansları ilk olarak serviks kanser hücrelerinde izole edildi.3 Moleküler tekniklerin gelişmesi ve bu buluşu takip eden araştırmalar HPV enfeksiyonunun oral kavite, anogenital bölge ve üst gastrointestinal sistemde de lezyonlar oluşturabildiğini gösterdi. Bugün için 100’den fazla HPV tipi tanımlanmış olup bunların sadece sebep sonuç ilişkisinin kesinleştirildiği serviks kanseri dışında bir takım başka kanserlere de sebep olabildiği kanıtlanmıştır.4 Bu kanserler arasında genital bölgenin diğer kanserleri (vulva ve vajina kanseri), anal kanser, orofaringeal kanserler öne çıkmakla beraber, bu bölümde önce HPV’nin kanser ile bağını inceleyecek ardından bu virüsün sebep olabileceği tüm ekstragenital neoplaziler hakkında günümüzdeki bilgileri derlemeye çalışacağız.

HPV KANSER İLİŞKİSİNDE BEKLENTİLER

HPV’nin mukotropik bir virüs olması ve etiyolojisinde yer aldığı bilinen kanserler ile ilişkisi incelendiğinde belirli bir takım özellikler gösterdiği saptanmıştır. Bu nedenle HPV’nin sebep olduğu kanserlerin ortak özellikleri olduğu öngörülmektedir. Bu beklenen özellikler 2003 yılında Gillison ve arkadaşları tarafından Tablo 271’de özetlenmiştir.5

Virüs Özellikleri
HPV ile kanser ilişkisi virüs özellikleri tarafından araştırıldığı zaman, HPV’nin bazı tiplerinin kanser gelişimi ile daha yakın ilişkide bulunduğu görülmüştür. Bu bulgu HPV tiplerinin kansere sebep olma yatkınlıklarına göre yüksek ve düşük risk olarak sınıflanmasına yol açmıştır. Yüksek riskli tipler arasında 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 sayılabilir. Bu virüslerin DNA kopyaları tümör hücre çekirdeklerinde saptanmış ve viral onkogen ekspresyonunda rol aldıkları bulunmuştur. Viral DNA genelde tümör DNA’sına entegre şekilde bulunur ve en az bir kopyası transkripsiyonel olarak aktiftir.5 Düşük riskli tipler ise HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81’dır.
Serviks kanser gelişiminin displaziden in situ ve invazivkarsinoma kadar tüm evrelerinde HPV DNA’ya rastlanılması da virüs özelliklerinin kanser gelişiminde önemli olduğu tezini desteklemektedir.5
Virüsün tiplerinin oluşan kanser tipleriyle de ilgisi olabilir. Bilindiği gibi serviksin yassı hücreli karsinomunda en sık etken HPV tip 16 iken ilginç olarak serviks adenokarsinomunda HPV tip 18’e daha sık rastlanıldığı belirtilmektedir.6

Tümör Tipi
HPV’nin bulaştığı anatomik bölgeler arasında perine, genital bölgeler, anüs, orofarinks ve cilt olduğu düşünüldüğünde, HPV’nin özellikle epitel dokuya bulaştığı görülür. HPV’nin ilk olarak bazal hücrelere entegre olarak karsinogenezi başlattığını ve bahsettiğimiz alanların önemli bir bölümünde ana hücre tipinin yassı (skuamöz) hücre olduğu ve bu nedenlerle HPV’nin sebep olacağı tümörlerin bazaloid yassı hücre tipinde olacağı rahatlıkla söylenebilir. Serviks kanserleri dışındaki adenokanserler ise HPV ile çok ilişkilendirilememiştir. Bu yassı epitel hücresinin kanser gelişimine yatkınlığı veya HPV’nin belli bir hücre tipini daha kolay enfekte ederek karsinogeneze sebep olması ile açıklanabilir.

Bulaş Bölgeleri
HPV’nin bugüne kadar direkt kontakt yoluyla bulaştığı organlarda kanserle ilişkisi saptanmıştır (orofaringeal bölge, genital organlar, deri gibi). Kan yoluyla ulaşımının olacağı beyin, karaciğer, böbrek gibi organlardaki kanserlerle bir bağlantısı saptanmamıştır. Bu durumun HPV’nin viremi yapmamasına da bağlayanlar vardır.5

HPV Bağlantılı İyi Huylu Patolojiler
HPV’nin kanserle ilişkilendirildiği bölgelerde iyi huylu lezyonlara da sebep olabilmesi virüsün bu dokuyu enfekte edebildiği ve lezyon oluşturucu değişikliklere yol açabildiğine kanıt olarak görülmektedir.

HPV Antikorları
HPV virüsünün replikasyonundaki kritik viral proteinlerden olan E6 ve E7’ye karşı gelişen antikorlar kanser saptanan kişilerde sıkça rastlanırken, normal kişilerde veya HPV’yle karşılaşmış ancak kanser gelişmemiş kişilerde nadiren saptanmaktadır. Bu antikorların serviks kanserindeki özgüllüğü %9599 olarak verilmektedir.79 Eğer bu antikorlar varsa, kanser gelişmiş hücrelerde HPV DNA genoma entegre olmuştur ve transkripsiyona uğrayarak bu viral proteinleri oluşturmaktadır.

Ağırlıklı Seksüel Geçiş
HPV’ye bağlı kanserlerin seksüel davranış şekilleriyle ilişkili olarak gelişmesi beklenir. Virüsün genital dışına genelde bu şekilde bulaştığı düşünülmektedir: genitaloral, genitalanal veya otoinokülasyon gibi. Anneden bebeğe intrapartum geçiş, orooral geçiş gibi yollar mümkünse de bunların nadir mekanizmalar olduğu düşünülmektedir.5,10

HPV Nasıl Tedavi Edilir ?

HPV virüsünün şu anda bir ilaç tedavisi yoktur. HPV nin yol çatığı lezyonlar tedavi edilmektedir. HPV siğil yaptı ise siğiller yüksek dereceli hücre çoğalması yaptı ise bu lezyonlar tedavi edilmektedir.

HPV Aşısı

HPV alındıktan sonra aşılama yapılabilir fakat aşının içindeki en az bir tipe karşı etkinliğinin olmadığı veya azaldığı bilinmelidir.

HPV Belirtileri

siğil dışında hastanın anlayabileeği etkin bir belirtisi yoktur. Siğil varsa doktora gidilmelidir. Smear ve HPV Testi yaparak hpv olup olmadığı anlaşılır.

HPV Başlangıcı 

Birden fazla partner varsa HPV nin kimden ve ne zaman alındığının anlaşılması mümkün değildir.

HPV DNA testi Ankara 

HPV dna testi smear gibi rahim ağzından alınarak yapılır ve sonuc 1-3 hafta arasında çıkar. Bazı merkezler önce hpv olup olmadığıı testpi eder hpv + ise tipleme yapar. Bazı HPV DNA Testleri ise HPV 16 ve  HPV 18 in de olduğu onkolojik tipleri test eder.

HPV Öpüşerek Geçer mi ?

HPV genel olarak cinsel yolla bulaşır fakat oral ve anal  seks ile de bulaşır.

 HPV Normal Doğuma Engel midir ?

Aktif HPV enfeksiyonu geçiren kadınlarda normal doğum sırasında bebeğin oral florasına bulaşıp larinksdeki ses tellerine hpv bulaşabilir ve nadir görülen ve bebekte laringeal papillomatozis denen bir hastalığa sebep olabilir .Fakt bulaşma oranı düşüktür.

Her HPV Enfeksiyonu Kanser Yapar mı ?

Her HPV enfeksiyonu kanserleşmez ama bunun bir uzman tarafından değerlendirilmesi ve takip edilmesi gereklidir.

 

İmmünsüpresyon Bağı
HPV bağlantılı hem iyi huylu lezyonların hem de tümörlerin immünsüpresif tedavi alan veya immünsüprese olan hastalarda çok daha sık olduğu hepimizin günlük hayatta gördüğü bir durumdur. İmmünsüpresiflerde hücrebağımlı bağışıklığın bozulması sebebiyle viral enfeksiyona bağlı gelişen tümörlerin arttığı düşünülmektedir.5 HPV’ye bağlı kanserlerin de bu hasta grubunda arttığı gösterilmiştir.11

HPV BAĞLANTILI OLABİLECEK
EKSTRAGENİTAL NEOPLAZİ TİPLERİ

HPV’nin epidemiyolojik olarak ilişkilendirildiği veya tümör hücrelerinde HPV genomunun saptandığı genital kaynaklı olmayan tümörleri dört ana sınıfta toplayabiliriz:
1. Anal kanser
2. Baş ve boyun karsinomları
a. Orofaringeal kanser
b. Larinks kanseri
c. Özefagus kanseri
3. Cilt kanserleri
4. Diğer kanserler
a. Retinoblastoma
b. Konjonktiva (yassı hücreli) karsinomu
c. Prostat kanseri
d. Meme kanseri
e. Mide kanseri
f. Akciğer kanseri
g. Mesane kanseri

Anal Kanser

Anal kanser denilince anal kanalın içerisinde veya anüsün cilt bölümünde gelişen kanserler kabul edilmektedir. Anal kanalın alt 1/3’ü yassı hücreli epitel, daha yukarısı ise kolonik tipte mukoza ile kaplanmıştır. Bu iki dokunun karşılaştığı yerde tıpkı serviksteki gibi bir transformasyon bölgesi bulunmaktadır. HPV yine servikste olduğu gibi bu bölgedeki hücreleri enfekte edebilmekte ve kanser gelişiminde rol alabilmektedir.

Anal kanser oldukça nadirdir ve yaşa bağlı insidansı Amerika verilerine göre 1.5/100,000 olarak verilmektedir.12 Ancak 2007’de yayınlanan SEER (surveillance epidemiology and end results) verilerine göre insidans artmaktadır.13
Bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar anal kanser gelişiminde HPV’nin aynı serviks kanserinde yaptığı rolü üstlendiğini göstermektedir.1416 Anal kanserde de servikste olduğu gibi kanser öncesi anal intraepitelyal neoplazilerin geliştiği, bunların HPV ile ilişkili olduğu ve sitoloji ile taranabildiği gösterilmiştir.15,17 Ayrıca anal kanser vakalarında HPV DNA ile karşılaşılma oranı %8894’e kadar çıkabilmektedir.14 Anal kanser homoseksüellerde, HIV pozitif veya immünsüprese kişilerde daha sık görülmektedir. Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha sıktır.18 Riskin sigara kullanımı, anal seks ve cinsel partner sayısının fazla olmasıyla arttığı bildirilmiştir.19

Monsonego, 2010 yılında yayınladığı bir derlemede anal kanserlerde en sık HPV tip 16’ya rastlanıldığını (%75’ten fazla), tip 18’in ise vakaların %10’nundan azında görüldüğünü belirtmiştir.15 Ayrıca HPV aşılarının kullanılmasının prekanseröz anal lezyonların ve anal kanserin önlenmesinde önemli bir potansiyelinin olduğu saptamasında bulunmuştur.
Yakın zamanda yayınlanan Amerika kaynaklı bir araştırmada ise 992 invaziv anal kanserli olgunun yapılan HPV DNA analizinde HPV 16/18 prevalansı %72 bulunmuştur.20 Bu oranın serviks kanserindeki prevalans bilgilerimizle benzerliği dikkat çekicidir.
Tachezy ve arkadaşları 2007 yılında yaptıkları bir araştırmada 42 anal kanser vakasına polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak HPV DNA taraması yapmışlar ve yassı hücreli kanser vakalarının %81.8’inde HPV 16 saptamışlardır.21 Yazarlar HPV DNA’sını bazaloid, mikst histolojik paterni olan yassı hücreli kanser vakalarında saptadıklarından HPV enfeksiyonunun histolojik görünümden bağımsız olarak yassı hücreli kanser gelişiminde rol aldığını öne sürmüşlerdir.

Baş ve Boyun Yassı Hücreli Karsinomları

Orofaringeal Kanser

Orofaringeal kanserin dünyada en sık sebebi sigara ve alkol kullanımıdır. Bilindiği gibi özellikle HPV tip 6 ve 11 gibi düşük riskli tiplerle üst solunum yollarında respiratuvar papillomatozis gelişmektedir. Buradan hareketle son yıllarda HPV ile orofaringeal kanseri arasında ilişki olduğunu gösteren yayınlar artmıştır. HPV nedeniyle gelişen kanserlerin daha çok tonsiller ile dil kökün de görüldüğü, bazoloid tipte olduğu, daha az p53 mutasyonu taşıdığı ve daha iyi prognozlu olduğu belirtilmektedir.22,23 Tonsil kanseri için odds oranı 15.1, orofarinks için 4.3 olarak saptanmıştır.24 Ayrıca tonsillerde gelişen HPV bağıntılı tümörlerinde yüzey epiteli yerine kriptlerden geliştiği öne sürülmüştür.25 Bu kanserlerde HPV tip 16, 18, 31 ve 33 daha fazla görülmektedir.26 Avrupa çıkışlı bir yayında HPV DNA prevalansı %35.6 olarak saptanırken, kuzey ve batı Hindistan’da oral kanserlerde HPV 16 prevalansı %2531 arasında verilmektedir.27,28 Ayrıca bu kanseri olan kişilerde HPV tip 16 ve 18 E6 ile E7 antikorları saptanma ihtimali de her iki cinsiyetteki normal kişilere göre daha fazladır.29 Yakın bir zamanda yapılan çalışmada normal mukoza örneklemelerinde HPV pozitifliği %1020 civarında bulunmuştur.30
Vaka kontrollü bir çalışmada cinsel partnerlerin sayısının artması, ilk ilişkinin daha genç yaşlarda olması ve genital siğil anamnezi gibi faktörler oral kanser riskini arttırmaktadır.31

Larinks Kanseri

Sigara ve alkol kullanımı ile yakın ilişkisi bulunan larinks karsinomlarının yaklaşık %24’ünde HPV DNA’ya rastlanmıştır.27 Hindistan’dan yapılan bir yayında ise larinks invasiv yassı hücreli karsinomlarda %34 oranında HPV pozitifliği görülmüştür.32 HPV tipleri içinde en sık saptanan ise tip 16 olup bunu tip 18 takip etmektedir (sırasıyla %69 ve %17). HPV 16 ile larinks kanseri arasındaki ilişki için odds oranı 2.0 olarak hesaplanmıştır.24

Özefagus Kanseri

HPV’nin bu kanserin etiyolojisinde kesin rol alıp almadığı netliğe kavuşmamakla beraber bu hipotezi destekleyen yayınlar da mevcuttur. Öncelikle özefagus da orofarinks gibi yassı hücreli epitelle kaplıdır ve orofarinks gibi HPV bulaşı gerçekleşebilir. Ancak özefagus kanserlerinin önemli bir bölümü distal özefagusta adenokarsinom şeklinde gelişir ve bunlarda PCR ile nadiren HPV DNA saptanır. Ancak yassı hücreli karsinomları ile yapılan çalışmalarda HPV DNA pozitifliği %20’ler civarında saptanmıştır.33 Syrnajen 1485 yası hücreli kanser vakasında ise %22.9 HPV pozitifliği bulmuştur.34 Literatür incelendiğinde HPV oranlarının coğrafi bölgelere değişiklik gösterdiği görülmektedir. Bu nedenle yüksek riskli bölgelerde HPV özefagus kanser gelişiminde rol oynuyor olabilir. Ancak HPV’nin neden bazı coğrafik bölgelerde özefagusta böyle bir transformasyon yaratabileceği belli değildir.5 Ayrıca özefagus kanserinde seksüel davranış, immünsüpresyon ve HPV’ye bağlı malinite gelişiminin risk arttırıcı etkisi yoktur.
Özefagus kanserinde HPV’ye sık rastlanılmaması bazı yazarların HPV’nin bu anatomik bölge için vurkaç mekanizması (hitandrun) ile etki ettiğini önermesine yol açmıştır.5

Cilt Kanserleri

Genital tiplerin dışında HPV’nin cildi tutan tipleri de mevcuttur. Bunlara epidermodisplasia verruciformis HPV tipleri adı verilmektedir. Son yıllarda bu tiplerle ekstragenital cilt kanserleri arasında yakın bir bağ bulunduğu rapor edilmektedir. Bunlar parmaklar, periungal bölge, yüz gibi yerlerin cildinde bazal ve yassı hücreli karsinomlara sebep olmaktadır. Özellikle immünsüprese hastalarda gelişen cilt kanserlerinin %3050’sinde HPVDNA saptanmıştır.14 İlginç olarak 2007’de Cohen ve arkadaşlarının yayınladığı iki vakada yüzde gelişen berrak hücre yassı hücre (berrak hücreli Bowen hastalığı) in situ karsinomlarda HPV tip 5 ve tip 21 izole edilmiştir.35

Cilt kanserinde HPV’nin yerini inceleyen ve HPV’nin yerini sorgulayan önemli bir çalışma da 2001’de yayınlanan Meyer ve arkadaşlarının yayınıdır.36 Meyer, PCR yöntemiyle cildin normal, iyi ve kötü huylu lezyonlarında HPV DNA varlığını araştırmış ve HPV DNA’nın siğillerde %93, yassı hücreli kanserlerde %69, bazal hücreli kanserlerde %52, aktinik keratozlarda %41, ekstragenital Bowen hastalığında %31, keratoakantomlarda %22, normal cilt dokularında %16 ve saç foliküllerinde %47 oranında bulunduğunu saptamıştır. Yazar bu sonuçlara dayanarak HPV’nin cilt kanserinde direkt rolünün tartışılabileceğini ve cilt kanseri gelişiminde başka mekanizmaların daha önemli olduğunun öne sürmüştür.

Cildin yassı hücreli karsinomlarında en önemli etiyolojik ajanlardan biri UV ışınlardır. HPV tip 5 ve tip 8’in UV ışını ile beraber etki ederek karsinojenik etki gösterdiği düşünülmektedir.14

Diğer Kanserler

Retinoblastoma

Bu çocukluk çağı oküler tümörü ile HPV ilişkisini gösteren yayın 2000 yılında Orjuela ve arkadaşları tarafından yayınlandı.37 Meksika’da yapılan çalışmada 39 retinoblastoma olgusunun 14 tanesinde PCR ile HPV DNA saptandı (%36). Ancak günümüz için HPV’nin retinal hücreleri enfekte edebildiğine veya iyi huylu lezyonlar oluşturabildiğine veya HPV bağlantılı kanserleri bulunanlarda retinoblastoma geliştiğine dair kanıt yoktur.5 Gillison tarafından 2007 yılında 40 retinoblastomlu çocukta yapılan Johns Hopkins orijinli bir çalışmada HPV’nin bu tümöre sebep olmadığı sonucuna varılmıştır.38

Konjonktiva (Yassı Hücreli)

Konjonktivanın yassı hücreli karsinomu UV ışınları ve immünsüpresyon ile ilişkili nadir bir tümördür. HPV DNA konjonktivanın iyi huylu lezyonları (pterygium ve papillomlar gibi), displazileri ve invaziv karsinomlarında saptanmıştır.14 Ayrıca intraepitelyal neoplazilerinde de HPV tip 16 ve 18 E6 ekspresyonu gösterilmiştir.39 Histolojik olarak bu bölgedeki lezyonlarda da koilositoz görülebilir.

HPV enfeksiyonunun intrapartum dönemde fetüse genital yol veya otoinokülasyon yoluyla bulaşabileceği düşünülmektedir.

Prostat

HPV’nin prostata kolayca ulaşabileceği öngörülse de bu virüsün prostat kanseri yaptığına dair tartışmalar mevcuttur. Çünkü HPV bir rezervuar olarak üretrada durduğundan kolayca prostatik dokulardan izole edilebilmektedir.
Prostat kanseri ile HPV arasındaki ilişkiyi inceleyen en büyük serilerden biri çok yeni yayınlanmıştır. Sutcliffe ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada 616 biyopsi pozitif prostat kanserli erkek, yaş, tedavi seçenekleri ve prostat kanseri öyküsü parametrelerine göre 616 prostat kanseri olmayan erkekle eşlenerek HPV tip 16, 18 ve 31 bakılmıştır.40 Hiçbir HPV tipi ile prostat kanseri gelişimi arasında bağ saptanamamıştır. Yine İran kaynaklı bir çalışmada 104’er prostat kanserli ve prostat hiperplazili hasta HPV varlığı açısından karşılaştırılmış ve aralarında anlamlı bir fark saptanmamıştır.41
Bunlara karşılık bu yıl içinde yayınlanan MartinezFierro ve arkadaşlarının çalışmasında 55 prostat kanserli hastada HPV varlığı %20.0 olarak bulunurken, kontrol grubunda aynı oran %5.3’te kalmıştır. Aradaki farkı anlamlı bulan yazarlar HPV enfeksiyonu ile prostat kanseri arasında pozitif bir bağ olduğunu savunmuşlardır.42

Meme

Meme kanserinin HPV ile ilişkili olabileceği bir insan meme hücre grubunun HPV 16 ve 18 genomu ile enfekte olduktan sonra ölümsüzleşmesi sebebiyle ortaya atılmıştır.43 Ancak bu hipotez oldukça tartışmalıdır. Çalışmalar meme kanser hücrelerinde HPV DNA insidansını %0 ile %30 civarında değişecek şekilde vermektedirler. PCR ile yapılan çalışmalarda ağırlıklı olarak HPV’ye rastlanılmamaktadır. Ancak 2009 yılında Avustralya kaynaklı iki çalışma koilosit varlığı ve PCR dayanaklı metodlarla HPV ile meme kanseri arasında bir ilişki bulduklarını iddia etmektedir.44,45 Ancak bunlardan Heng’in araştırması sadece 28 meme kanserli ve 28 kontrol grubu kadın üzerinde yapılmış çok güçlü olmayan bir çalışmadır.

Mide

Mide kanseri ile HPV ilişkisi oldukça tartışmalıdır. Genelde çalışmalar mide kanserlerinde HPV DNA saptayamamaktadırlar. Japonya’da 89 ve Çin’de 108 mide kanserli hastada PCR ile yapılan çalışmalarda hiçbir vakada HPV DNA’ya rastlanılmamıştır.46,47 Bu kanserle çalışılan HPV tipleri arasında 16, 18 ve 73 vardır. 2003 yılında yapılan daha eski bir çalışmada HPV tip 16’nın mide kardiak tümörleri ile bağlantılı olduğunu öne sürülmüştür.48

Akciğer

HPV’nin akciğer kanserine sebep olduğu hipotezi de tartışmalıdır. Akciğerin HPV ile enfeksiyonu laringeal papillomatozise sekonder olarak gelişen akciğer papillomları ile mümkünse de bunun kanserle bağlantısı güçlü değildir.5
Bu konuda yapılan bir metaanalizde 2435 akciğer kanserli hasta değerlendirilmiş ve HPV prevalansı Asya’daki popülasyonlarda Avrupa’dakilere oranla daha yüksek saptanmıştır.49 HPV tip 16 için %11.6’ya %3.5 oranı hesaplanırken, bu oran HPV tip 18’de %8.8’e %3.6’dır. Metanalize alınan çalışmalardaki HPV prevalansları %0 ile %78.3 arasında değişmektedir.
Japonya’dan çıkan ve 297 akciğer kanseri vakasında HPV DNA varlığının araştırıldığı yeni bir çalışmada ise hiçbir örnekte HPV DNA’sına rastlanmamıştır.50

Mesane

Mesane kanserlerinin %90’ından fazlası transizyonel hücreli karsinomlardır. Ana risk faktörü sigara kullanımıdır. Kanserlerin çoğunluğu bu histolojik tipten olduğu için altında HPV enfeksiyonunun yatıyor olması daha küçük bir ihtimaldir.
Ülkemizden bu yıl içinde yayınlanan bir makalede 18 mesane kanseri olgusunda HPV DNA’ya rastlanmamış ve HPV’nin mesane kanseri gelişiminde rol almadığı öne sürülmüştür.51 Buna karşın Mısır’dan yapılan bir çalışmada mesane kanserinin HPV 16, 18 ve 52 ile bağlantılı olduğu öne sürülmüştür.52 Seksüel davranışın mesane kanseri ile ilgisi olmadığı gibi HIV’li hastaların da mesane kanseri riski artmaz.53

SONUÇ
• HPV’nin bir organ kanseri ile ilişkisini öne sürmek için bu kanserin belirli özelliklerinin olması gereklidir.
• İnsandaki kanserlerde HPV’nin rolü hakkındaki şüphe hemen her zaman kanser hücrelerinden PCR analizi ile HPV DNA genomik sekanslarının saptanması ile oluşur.
• HPV’nin ekstragenital kanserlerden anal, bazı baş boyun ve cilt kanserlerine sebep olduğuna dair kanıtlar vardır. Ancak başka birçok kanserle etiyolojik açıdan bağlantı öne sürülmüşse de bunlar günümüzde halen tartışmalıdır.
KAYNAKLAR
1. zur Hausen H, Meinhof W, Scheiber W, Bornkamm GW. Attempts to detect virussecific DNA in human tumors. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Cancer 1974; 13 : 6506.
2. zur Hausen H. Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas. Curr Top Microbiol Immunol 1977; 78: 130.
3. Durst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80 : 38125.
4. zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers a brief historical account. Virology 2009; 384 : 2605.
5. Gillison ML, Shah KV. Chapter 9: Role of mucosal human papillomavirus in nongenital cancers. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; (31):5765.
6. Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Munoz N, Herrero R, Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 2006; 98 : 30315.
7. Sun Y, ElufNeto J, Bosch F, Munoz N, Booth M, Walboomers J, et al. Human papillomavirusrelated serological markers of invasive cervical carcinoma in Brazil. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:341–7.
8. Sun Y, Hildesheim A, Brinton L, Nasca P, Trimble C, Kurman R, et al. Human papillomavirusspecific serologic response in vulvar neoplasia. Gynecol Oncol 1996;63:200–3.
9. Meschede W, Zumbach K, Braspenning J, Scheffner M, BenitezBribiesca L, Luande J, et al. Antibodies against early proteins of human papillomaviruses as diagnostic markers for invasive cervical cancer. J Clin Microbiol 1998;36:475–80.
10. Pauk J, Huang M, Brodie S,Wald A, Koelle D, Schacker T, et al. Mucosal shedding of human herpesvirus 8 in men. N Engl J Med 2000;343:1369–77.
11. Bhatia S, Louie A, Bhatia R, O’Donnell M, Fung H, Kashyap A, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. J Clin Oncol 2001;19: 464–71.
12. Monk BJ, Tewari KS. The spectrum and clinical sequelae of human papillomavirus infection. Gynecol Oncol. 2007 Nov;107(2 Suppl 1):S613
13. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66.
14. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006 Aug 31;24 Suppl 3:S3/110.
15. Monsonego J. Anal cancer and human papillomaviruses: a perspective based on the cervical cancer model. Gynecol Obstet Fertil. 2010 Apr;38(4):2504.
16. Bjørge T, Engeland A, Luostarinen T, Mork J, Gislefoss RE, Jellum E, Koskela P, Lehtinen M, Pukkala E, Thoresen SØ, Dillner J. Human papillomavirus infection as a risk factor for anal and perianal skin cancer in a prospective study. Br J Cancer. 2002 Jul 1;87(1) :614.
17. Salit IE, Lytwyn A, Raboud J, Sano M, Chong S, Diong C, Chapman W, Mahony JB, Tinmouth J. The role of cytology (Pap tests) and human papillomavirus testing in anal cancer screening. AIDS. 2010 Jun 1;24(9):130713.
18. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB, editors. Cancer incidence in five continents, vol. VIII. Lyon: IARC; 2002.
19. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, Schwartz SM, Shera KA, Wurscher MA, et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer. Cancer 2004; 101: 27080.
20. Hoots BE, Palefsky JM, Pimenta JM, Smith JS. Human papillomavirus type distribution in anal cancer and anal intraepithelial lesions. Int J Cancer. 2009 May 15;124(10):237583.
21. Tachezy R, Jirasek T, Salakova M, Ludvikova V, Kubecova M, Horak L, Mandys V, Hamsikova E. Human papillomavirus infection and tumours of the anal canal: correlation of histology, PCR detection in paraffin sections and serology. APMIS. 2007 Mar;115 (3):195203.
22. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, Spafford M, Westra WH, Wu L, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000;92:709–20.
23. Schwartz S, Yueh B, McDougall J, Daling J, Schwartz S. Human papillomavirus infection and survival in oral squamous cell cancer: a populationbased study. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 125:1–9.
24. Hobbs CG, Sterne JA, Bailey M, Heyderman RS, Birchall MA, Thomas SJ. Human papillomavirus and head and neck cancer: a systematic review and metaanalysis. Clin Otolaryngol. 2006 Aug;31(4):25966.
25. Luginbuhl A, Sanders M, Spiro JD. Prevalence, morphology, and prognosis of human papillomavirus in tonsillar cancer. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2009 Oct;118(10):7429.
26. Klussmann J, Weissenborn S, Wieland U, Dries V, Kolligs J, Jungehuelsing M, et al. Prevalence, distribution, and viral load of human papillomavirus 16 DNA in tonsillar carcinomas. Cancer 2001 ;92:2875–84.
27. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck SCCs worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467–75.
28. Shukla S, Bharti AC, Mahata S, Hussain S, Kumar R, Hedau S, Das BC. Infection of human papillomaviruses in cancers of different human organ sites. Indian J Med Res. 2009 Sep;130(3):22233.
29. Herrero R, Catellsague X, Munoz N, Snijders P, Pawlita M, Viscidi R, et al. Multicentric case–control study of HPV and oral cancer. Proceedings of the 20th International Papillomavirus Conference, October 4–9, 2002. Paris (France); 2002. p. 66.
30. Riechelmann H. Human papilloma virus in head and neck cancer. Laryngorhinootologie. 2010 Jan;89(1):438, quiz 4951.
31. Schwartz SM, Daling JR, Doody DR, Wipf GC, Carter JJ, Madeleine MM, et al. Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1626–36.
32. Jacob SE, Sreevidya S, Chacko E, Pillai MR. Cellular manifestations of human papillomavirus infection in laryngeal tissues. J Surg Oncol 2002; 79:14250.
33. Matsha T, Erasmus R, Kafuko A, Mugwanya D, Stepien A, Parker M. Human papillomavirus associated with esophageal cancer. J Clin Pathol 2002;55:587–90.
34. Syrjanen KJ. HPV infections and esophageal cancer. J Clin Pathol 2002;55:721–8.
35. Cohen PR, Schulze KE, Rady PL, Tyring SK, He Q, Martinelli PT, Nelson BR. Coincidental consort clear cell cutaneous carcinoma: facial squamous cell carcinoma in situ containing human papillomavirus and cancer cells with clear cytoplasm in an octogenarian couple. South Med J. 2007 May;100(5):52530.
36. Meyer T, Arndt R, Christophers E, Nindl I, Stockfleth E. Importance of human papillomaviruses for the development of skin cancer. Cancer Detect Prev. 2001;25(6):53347.
37. Orjuela M, Castaneda V, Ridaura C, Lecona E, Leal C, Abramson D, et al. Presence of human papilloma virus in tumor tissue from children with retinoblastoma: an alternative mechanism for tumor development. Clin Cancer Res 2000;6:4010–6.
38. Gillison ML, Chen R, Goshu E, Rushlow D, Chen N, Banister C, Creek KE, Gallie BL. Human retinoblastoma is not caused by known pRbinactivating human DNA tumor viruses. Int J Cancer 2007;120(7):148290.
39. Scott IU, Karp CL, Nuovo GJ. Human papillomavirus 16 and 18 expression in conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 2002;109:542–7.
40. Sutcliffe S, Viscidi RP, Till C, Goodman PJ, Hoque AM, Hsing AW, Thompson IM, Zenilman JM, De Marzo AM, Platz EA. Human papillomavirus types 16, 18, and 31 serostatus and prostate cancer risk in the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Feb;19(2):6148.
41. Aghakhani A, Hamkar R, Parvin M, Ghavami N, Nadri M, Pakfetrat A, Banifazl M, Eslamifar A, Izadi N, Jam S, Ramezani A. The role of human papillomavirus infection in prostate carcinoma. Scand J Infect Dis. 2010 Jul 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20662618.
42. MartinezFierro ML, Leach RJ, GomezGuerra L, GarzaGuajardo R, Pais Johnson T, Beuten J, MoralesRodriguez IB, HernandezOrdonez MA, CalderonCardenas G, OrtizLopez R, RivasEstilla AM, AncerRodriguez J, RojasMartinez A. Identification of viral infections in the prostate and evaluation of their association with cancer. BMC Cancer. 2010 Jun 24;10(1):326.
43. Band V, Zajchowski D, Kulesa V, Sager R. Human papillomavirus DNAs immortalize normal human mammary epithelial cells and reduce their growth factor requirements. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87: 463–7.
44. Heng B, Glenn WK, Ye Y, Tran B, Delprado W, LutzeMann L, Whitaker NJ, Lawson JS. Human papilloma virus is associated with breast cancer. Br J Cancer. 2009 Oct 20;101(8):134550.
45. Lawson JS, Glenn WK, Heng B, Ye Y, Tran B, LutzeMann L, Whitaker NJ. Koilocytes indicate a role for human papilloma virus in breast cancer. Br J Cancer. 2009 Oct 20;101(8):13516.
46. Koshiol J, Wei WQ, Kreimer AR, Ren JS, Gravitt P, Chen W, Kim E, Abnet CC, Zhang Y, Kamangar F, Lin DM, Wang GQ, Roth MJ, Dong ZW, Taylor PR, Qiao YL, Dawsey SM. The gastric cardia is not a target for human papillomavirusinduced carcinogenesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):11379.
47. Saegusa M, Hashimura M, Takano Y, Ohbu M, Okayasu I. Absence of human papillomavirus genomic sequences detected by the polymerase chain reaction in oesophageal and gastric carcinomas in Japan. Mol Pathol. 1997 Apr;50(2):1014.
48. Xu WG, Zhang LJ, Lu ZM, Li JY, Ke Y, Xu GW. [Detection of human papillomavirus type 16 E6 mRNA in carcinomas of upper digestive tract]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Nov 10;83(21):19104.
49. Srinivasan M, Taioli E, Ragin CC. Human papillomavirus type 16 and 18 in primary lung cancers—a metaanalysis. Carcinogenesis. 2009 Oct;30(10):17228.
50. Iwakawa R, Kohno T, Enari M, Kiyono T, Yokota J. Prevalence of human papillomavirus 16/18/33 infection and p53 mutation in lung adenocarcinoma. Cancer Sci. 2010 Aug 1;101(8):18916.
51. Yavuzer D, Karadayi N, Salepci T, Baloglu H, Bilici A, Sakirahmet D. Role of human papillomavirus in the development of urothelial carcinoma. Med Oncol.2010 Apr 29. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20428971.
52. Kamangar F, Qiao YL, Schiller JT, Dawsey SM, Fears T, Sun XD, Abnet CC, Zhao P, Taylor PR, Mark SD. Human papillomavirus serology and the risk of esophageal and gastric cancers: results from a cohort in a highrisk region in China. Int J Cancer. 2006 Aug 1;119(3):57984.
53. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDSrelated immunosuppression in adults. JAMA 2001; 285:1736–45.