VIN Tedavisi

VIN Tedavisi

VIN Tedavisi

Vulvar İntraepitelyal Neoplazi (VIN)

GİRİŞ VE GENEL BİLGİLER
Tanım
Vulvar intraepiteliyal neoplazi (VIN), anormal mitoz, hücresel kalabalıklaşma, pleomorfizm ve nükleer hiperkromatizm ile karakterize epitelyal hücre matürasyonunun kaybıyla giden vulva derisine dair kronik ve premalign bir hastalıktır. VIN, vulvanın sadece premalign yassı hücreli hastalıklarına (skuamöz hücreli karsinoma in situ, displazi) işaret eder. VIN terminolojisi ilk kez 1981 yılında medikal literatüre girmiştir. VIN insidansı yaklaşık olarak 1.4/100.000’dir. VIN için risk faktörleri arasında Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu, HIV (Human Immunodeficiency Virus) enfeksiyonu, cinsel yolla bulaşan diğer hastalıklar, sigara kullanımı ve alt genital yolda diğer neoplazilerin varlığı sayılabilir.1

Tanı anında ortalama yaş 46’dır (2180).2 Son yıllarda, VIN sıklığında artış ve tanı sırasındaki ortalama yaşta azalma (

Klinik Profil ve Vulva Kolposkopisi
Ağrı ve/veya kaşıntı ile başvuran olgular tüm VIN olgularının yaklaşık %64’ünü oluşturur. En sık rastlanılan semptom kaşıntıdır. Gözle görülür lezyon nedeniyle tıbbi yardım almak isteyen olgular ise yaklaşık %30 civarındadır.2 Olguların yarısından fazlasında multifokalite saptanacağı akılda tutulmalıdır. VIN’in histopatolojik teyidi zorunludur.

VIN’li kadınlar sıklıkla asemptomatiktir ve VIN varlığı rutin jinekolojik muayene sırasında anlaşılır. Vulva, pelvik muayene sırasında genellikle önemsenmeyen ve hafife alınan bir organdır. Vulvar anatomi, vulvanın normal görünümü ve majör vulvar dermatozlar konusunda çoğu hekim eğitimsizdir. Vulvar bozukluklar bu nedenlerle genellikle atlanır ya da tanınmazlar. Kolposkopi vulvar hastalıkların teşhis ve tedavisinde çok önemli fırsatlar yaratabilen bir işlemdir. VIN tanısında köşetaşı, vulvoskopi (vulva kolposkopisi) sırasında uygulanan vulva biyopsisidir.

Kolposkopi yardımıyla vulvanın vizüalize edilmesi, gerekli alanların büyütülmesi ve şüpheli lezyonlardan biyopsi alınması mümkündür. Vulvar bir lezyon tanımlandığında, kolposkopi lezyonun morfolojisini karakterize etmek, lezyonun yaygınlığını belirlemek, ek lezyonları tanımlamak ve gereğinde alt genital yolun geri kalan bölümlerini değerlendirmek için ideal bir araçtır. VIN tanısı maharet isteyen bir iştir. Tanıda gecikmeyi önlemek için şüpheci olunmalı ve şüpheli alanlara vulvar biopsi işlemi liberal şekilde uygulanmalıdır.

Kolposkopi Tekniği
• Dorsal litotomi pozisyonu
• İnspeksiyon Çıplak göz
• Amaç alttaki damarları görebilmek, sulandırılmış lubrikan kullanmak yararlı
• Düşük dereceli büyütme (x6 büyütme)
• %35 Asetik asit 3 dakika bekleme
• Toluidin mavisi uygulamasıasetik asit ile yıkama
• Özel dikkat vajina epiteli ile vulva epitelinin birleşim yeri (Hart’s line)
• Sistematik inceleme
• Anal kanal incelemesi
Sistematik İnceleme
• Vestibül
• Üretral meatus
• Labia minora
• Klitoris (Prepsiyum ve glans)
• İnterlabial sulkus
• Kıllı bölgeler
• Perine derisi

Vulva Kolposkopisinin Dezavantajları
Vulva epitelinin keratinize olması ve vulvar epitelde aktif skuamöz metaplazinin göreceli yokluğu, punktuasyon ve mozaisizm gibi spesifik damar paternlerinin ve epitelyal değişikliklerin izlenme olasılığını minimalize eder. Asetik asit uygulamasını takiben lezyonun renginde, dansitesinde ve yüzey konturunda meydana gelen değişiklikler, serviks epiteli ile karşılaştırıldığında vulvar epitelde daha az belirgindir ve daha az sıklıkta izlenir.

Tanı
Rutin jinekolojik muayene sırasında vulvanın dikkatlice gözlemi halen en önemli tanısal teknik olma özelliğini korumaktadır. Multifokal lezyonlar için vulvanın tümü, perine ve perianal alanlar değerlendirilmelidir. Yassı, ülseratif ve papüler lezyonlara göre yüzeyden kalkık ve düzensiz yüzeyi olan lezyonlarda okült invaziv vulva karsinomu bulunma olasılığı daha yüksektir.2
Gizli lezyonların tanımlanmasında asetik asit uygulaması faydalıdır. Lezyonların görülebilir hale gelebilmesi için vulvaya en az beş dakika süreyle asetik asit uygulanmalıdır. Asetik asitle ıslatılmış pamukların arzu edilen süre boyunca vulvaya temas ettirilmesi sonuç almak için etkin bir yöntemdir. Bu işlem sonunda herhangi bir lezyon tanımlandığında biyopsi uygulanmalıdır. Preoperatif vulva biyopsisi ile VIN 2 için tanısal geçerlilik %55.8 (29/52),VIN 3 için tanısal geçerlilik ise %88.1 (118/134) olarak bildirilmiştir.3

VIN lezyonlarının premenopozal olgularda multifokal, postmenopozal olgularda unifokal olma eğiliminde bulunduğu akılda tutulmalıdır. Bu nedenle, multifokal lezyonları atlamamak için vulva kolposkopisi uygulanmalıdır.
Vulvar lezyonların tanımlanmasında bazı yazarlar “toluidin mavisi” kullanımını tercih ederler. Toluidin mavisinin %1’lik sulu solüsyonu eksternal genital bölgeye uygulanır. Kuruduktan 23 dakika sonra saha %12’lik asetik asit ile yıkanır. Artmış nükleer aktiviteye dair şüpheli alanlar koyu bir şekilde boyanırken normal cilt çok az boya alır ya da hiç boyanmaz.

VIN Sınıflaması
1. Andiferansiye VIN (Olağan VIN) (NOS) (HPV ile ilişkili)
• Bazaloid
• Warty
• Mixed
2. Diferansiye VIN (VIN simplex) (HPV ile ilişkisiz)
VIN sınıflaması morfolojik bulgulara dayanır. HPV DNA testine dayanmaz. Bu nedenle “HPV ile ilişkili” terminolojisi aslında geçerli bir terminoloji değildir.

VINKolposkopik Bulgular
VIN’lerin %7580’i kılsız sahalarda bulunur. %3040’ı multifokaldir. %15’inde hem kıllı hem de kılsız alanlar tutulur. Genel kural olarak bir VIN lezyonu introitusa ne kadar yakınsa o denli az pigmentedir. Tüm VIN’ler asetik asit uygulamasını takiben farklı derecede olsa da “acetowhite değişiklik” gösterirler. VIN 3’teki acetowhite değişiklikler VIN 1 ve VIN 2’ye göre daha belirgindir. VIN’lerde en sık rastlanılan kolposkopik vasküler patern “punktuasyon”dur.

Doğal Seyir
İnvaziv potansiyelleri nedeniyle tedaviden önce yüksek gradeli lezyonların tespiti önemlidir. VIN 3’te invazyon potansiyeli; tedavi edilenlerde %3.3, tedavi edilmeyenlerde %9 olarak bildirilmiştir.2 VIN 3 olgularında spontan regresyon olasılığı %1.2 civarındadır ve immunsüprese olmayan ve multifokal hastalığı bulunan 35 yaş altındaki genç kadınlarda spontan regresyon gelişebilir.4 Diğer taraftan, invaziv kansere progrese olana dek geçen ortalama süre: 55 aydır (4216 ay).

Tedavide Temel İlkeler
İnvaziv hastalığın ekarte edilmesi, semptomların düzeltilmesi ve anatomik görünüm ve fonksiyonun korunması tedavideki temel amaçlardır. Bu yüzden VIN tedavisi, hastanın semptomları ve preoperatif muayene ile elde edilen bilgilerle bireyselleştirilmelidir. Biopsi sonuçları, lezyon çapı ve multifokal hastalık varlığı tedavinin bireyselleştirilmesinde dikkate alınması gereken hususlardır.

DİFERANSİYE VULVAR İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİ
Olağan VIN’le karşılaştırıldığında daha yaşlı kadınlarda görülür. HPV ile ilişkili değildir. Unifokal ve unisantrik olma eğilimindedir. Yassı epitelin bazal hücre tabakasını tutar. Skuamöz hücre hiperplazisi, licken simpleks khronicus ve licken sklerozus (LS) gibi uzun süren semptomatik vulvar dermatozlar sonucunda oluşabilir. İyi diferansiye keratinize yassı hücreli kanserin öncüsüdür.
Skuamöz hücre hiperplazisi ve LS’si olan olgularda vulvanın kolposkopik muayene endikasyonu vardır. Diferansiye VIN bir hücre tipine (matür görünümlü, eozinofilik sitoplazmalı neoplastik skuamöz hücre) atıfta bulunur. Diferansiye VIN nükleer grade’e atıfta bulunmaz. Bu nedenle bazı yazarlar “VIN simplex” terimini tercih ederler. Diferansiye VIN’in invaziv yassı hücreli karsinoma progrese olma oranı “wartybazaloid VIN”e göre daha yüksektir.

Epidemiyoloji
Olağan (usual) tiple karşılaştırıldığında diferansiye VIN tüm VIN lezyonlarının küçük bir bölümünden (<%25) sorumludur.5 Diferansiye VIN karakteristik olarak postmenopozal kadınlarda (ortalama 67 yaş) oluşur ve LS ile ilişkilidir.6 Diferansiye VIN izole formda nadiren bulunduğundan, bazı yazarlar bunun komşu vulvar skuamöz hücreli karsinomun bir parçası olduğuna inanırlar.7 Diferansiye VIN’ın invazyon bulgusu olmaksızın bulunduğu hastalar sıklıkla daha önceden vulvar yassı hücreli karsinom (SCC) nedeniyle tedavi edilmiştir ve/veya LS hastasıdır.8 Bununla birlikte vulvar SCC öyküsü bulunmayan hastalarda izole diferansiye VIN lezyonları bulunabilir. İzole diferansiye VIN’ın yüksek malignite potansiyeli olduğuna inanılmaktadır. Olağan VIN’den farklı olmak üzere diferansiye VIN sıklıkla unisantriktir.9

Etiyoloji
HPV diferansiye VIN’de son derece nadirdir ve oluşumunda rol oynamaz.9 LS ile yüksek orandaki birlikteliğinden, LS’nin nedensel rolü söz konusu olabilir. Skuamöz hücreli hiperplazi ile diferansiye VIN arasında yakın ilişki mevcuttur. Bununla birlikte invaziv vulvar skuamöz hücreli kanserin (SCC) bir öncülü olup olmadığı hususu halen berrak değildir. Atipili skuamöz hücre hiperplazisi karsinogenezde bir basamak olabilir.10 Bazı yazarlar p53 değişikliklerinin bir rolü olabileceğini öne sürmüş olsalar da Regauer ve arkadaşları LS’deki p53 ekspresyonunun diferansiye VIN’ın bir işaretinden çok iskemik bir strese işaret ettiğini öne sürmüşlerdir.7

Histoloji
Histolojik olarak diferansiye VIN olağan VIN’den daha güç tanınan bir lezyondur ve epitelyal hiperplazi ya da benign bir dermatozla kolaylıkla karıştırılabilir. Diferansiye VIN’in tanınması, nükleer pleomorfizm, diffüz nükleer atipi ile birlikte yaygın yapısal düzensizlik olmaksızın yüksek dereceli hücresel diferansiasyon ile karakterizedir.6 Diferansiye VIN lezyonlarındaki atipi epitelin bazal ve parabazal tabakasında sınırlıdır. Buradaki hücrelerde bol miktarda sitoplazma mevcuttur.6,11 Serpiştirilmiş mitotik figürler bazal sahalarda sıktır ve epidermisin üst seviyelerine uzanabilir.9 Tipik olarak epidermis kalınlaşmıştır ve parakeratotik yüzey reaksiyonu vardır.6 Nükleuslar büyüklük yönünden göreceli olarak üniformdur ve kaba taneli kromatin içerirler. Belirgin nükleuslar nedeni ile epitelyalstromal bileşke üstünde paradoksal matürasyon söz konusudur. Epitelin süperfisiyal tabakalarında normal matürasyon söz konusudur ve koilositoz izlenmez.9 Hücreler arası köprüler tipik olarak çok belirgindir, spongiozdan çok hücreler arası kohezyon kaybının sonucu olabilir.6 Diferansiye VIN bazal hücre tabakasının hemen üstünde yer alan displastik hücrelerde artmış eozinofilik sitoplazma ile karakterizedir. Bu durum, prematür diferansiasyon veya keratinizasyon işaretidir. Küçük büyütmede epitelyum eozinofilik görülür çünkü intrasitoplazmik keratin miktarı fazladır. Bu anormal keratinositler diferansiye VIN’ın ayırıcı özelliğidir. Daha büyük büyütmede, nükleer genişlemeye dair değişiklikler, pleomorfizm, hiperkromatizm ve mitozlar bulunur.6 Alttaki ya da komşu papiller dermiste lenfosit, plazma hücresi ve nadiren eozinofilleri barındıran kronik bir inflamatuar hücre infiltratı bulunur.6 Süperfisiyel biyopsilerde, diferansiye VIN’ın erken invaziv vulvar skuamöz hücreli karsinomdan ayırdetmek güçtür.

MIB1 kullanımı, normal vulva epitelini diferansiye VIN’dan ayırdetmekte yardımcıdır. Diferansiye VIN’daki bazal hücre tabakasının proliferasyon indeksi (MIB1 pozitif hücre oranı) daha yüksektir. Normal vulvar epiteldeki bazal hücre tabakası genellikle MIB1 için negatiftir.12 Zor olgularda, diferansiye VIN’ı tanımlamada p53 ile immün boyamanın değeri olabilir. Bazal hücre tabakasının p53 labeling indeksi sıklıkla %90’dan fazladır ve p53 pozitif hücreler bazal hücre tabakasınından epidermisin daha yüksek seviyelerine uzanım gösterirler (suprabaziler ekstansiyon).9

Klinik Bulgular
Diferansiye VIN nadiren soliter bir lezyon olarak görülür. Daha sıklıkla LS’ye ve/veya invaziv SCC’ye komşu olarak tanımlanır. Gribeyaz renk değişikliğinin izlendiği yüzeyi sert bir alan olarak izlenebilir (Şekil 241A), ya da ülseratif bir kırmızı lezyon görünümünde olabilir (Şekil 241B), eritematöz bir kırmızı lezyon şeklinde de izlenebilir (Şekil 241C ve 251D), ya da sınırları belirgin olmayan yüzeyden kalkık beyaz bir plak şeklinde olabilir. Sıklıkla eşlik eden LS bulunduğundan diferansiye VIN’i olağan VIN’den ayırdetmek zordur.9 Genelde, diferansiye VIN’in olağan VIN’e göre daha küçük lezyonlar oluşturduğuna inanılır. Yank ve Hart’ın 12 olguluk serisindeki lezyonların büyüklüğü 0.53.5 cm arasında tanımlanmıştır.9

Tedavi
Diferansiye VIN, olağan VIN’e göre genellikle daha kapsamlı bir cerrahi yaklaşım gerektirir. Diferansiye VIN genellikle unifokaldir ve radikal cerrahi eksizyon, tercih edilen tedavi şeklidir. Diferansiye VIN genellikle kıl içermeyen alanlarda sınırlıdır ya da atrofik labia minoraların dış tarafında yer alır ki burada vulvar rekonstrüksiyon uygulanabilir. Tekrarlayan lezyonlar sıktır ve medikal tedavinin yeri yoktur. Diferansiye VIN nedeniyle daha önceden tedavi edilmiş olguların izlemi vulvar hastalık konusunda ek eğitimi olan bir dermatolog ya da jinekolog tarafından yapılmalıdır.

Malign Potansiyel
Diferansiye VIN, keratinize yassı hücreli karsinom gelişimi ile ilişkilidir.9 Karsinogenezin kesin yolağı henüz tanımlanmamıştır. Diferansiye VIN’ın yüksek oranda proliferatif olduğu ve LS ve olağan VIN’a göre invaziv SCC’e progrese olma eğiliminin daha yüksek olduğu öne sürülmüştür.9 SCC’lerin önemli bir bölümü diferansiye VIN ile ilişkilidir. Belirgin invazyon saptanmayan çoğu VIN lezyonları ise genellikle olağan tipte VIN’dır. Diferansiye VIN’ların sıklıkla hızla büyüyen invaziv vulvar SSC’ye komşu olduğuna dair gözlemler bu düşünceyi desteklemektedir.9 Bu nedenle herhangi bir şüpheli alandan biyopsi alınmalıdır.

OLAĞAN VULVAR İNTRAEPİTELYAL
NEOPLAZİ
Daha genç yaştaki kadınlarda görülür. Yüksek riskli HPV tipleri16,31,33 ile ilişkilidir. Multifokal ve multisantrik olma eğilimindedir. Vulvada görülen bazaloid ve verrüköz yassı hücreli karsinomların öncülleridir. Tedavi edilmeyen bazaloidwarty tip VIN’lerin %80’inde invaziv hastalık gelişir. Tedavi edilen olgularda bile invaziv kansere progresyon riski %34’tür. Bazaloid/warty VIN’ler %50 olguda perianal deriyi ve servikal epiteli tutma eğilimindedir.

Grading
Vulvar grade’leme için iki sistem kullanılmaktadır. International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD)’in üç grade sisteminde displazi ile kaplı epitelin miktarına göre lezyonlar alt gruplara ayrılmıştır; bu ayrım CIN lezyonlarına benzerlik gösterir. VIN 1’de epitelin üst 2/3’ünde matürasyon vardır ve süperfisiyel hücreler farklı düzeyde ancak genellikle hafif displazi içerirler. VIN 2’de displazi epitelin 2/3’ünü kaplar ancak tam kat olarak tutmaz. Tüm epitel tutulduğunda lezyon karsinoma in situ olarak sınıflandırılır ki diğer ismi VIN 3’tür. Bethesda’nın iki grade sisteminde ayrım, düşük gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (LGVILs) ile yüksek gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (HGVILs) arasında yapılmaktadır.13

International Society for the Study of Vulvovaginal
Disease (ISSVD) Sınıflaması
2003’te ISSVD, VIN’deki üçlü grade’leme sistemini terk etme kararı aldı. Çünkü klinikopatolojik veriler CIN ve servikal karsinomdan farklı olarak VIN lezyonlarında vulvar karsinoma doğru giden bir süreklilik spektrumunu desteklememekteydi.14 Ayrıca VIN 1 teriminin tekrar edilebilen bir tanı olmaktan uzak olduğu hususunda konsensus mevcuttu. VIN 1’in terk edilmesi ve VIN 2 ve VIN 3’ün tek kategoriye indirgenerek basitçe (yüksek grade) VIN adını alması VIN grade’lemesine göre yapılan çalışmalara uygunluk göstermiştir.14 Tablo 241’de eski ve yeni isimlendirmelere toplu bir bakış verilmiştir. Tek bir tanısal kategori olarak VIN farklı malignite potansiyeli olan iki farklı vulvar malignite öncülünü kapsamaktadır.5 Vulvar karsinomun iki farklı tipinin ışığında, VIN terminolojisi ISSVD tarafından modifiye edilmiştir; VIN olağan tip ve VIN diferansiye tip.14,15 Olağan VIN ise bazaoloid ve warty alt gruplarına ayrılmıştır. Warty alt grubu önceleri “Bowen hastalığı” olarak tarif edilmekteydi. Bazaoloid VIN daha yaşlı bir hasta grubunda oluşur, daha çok invaziv olma eğilimindedir ve nadiren geriler. Bu iki alt grup tek bir VIN lezyonunda bir arada görülebilir ve karışık özelliklerin bir arada olduğu olgular sıktır.15 Her iki alt grup yüksek riskli HPV tipleri ile özellikle HPV16 ile ilişkilidir. Sıklıkla genital yol neoplazilerinde multisantrik olarak bulunur ve premalign bir lezyon olarak düşünülmelidir.5 Klinik pratikte, iki olağan VIN lezyonu arasında herhangi bir farklılık yoktur.

Bethesda Sınıflaması
Birçok jinekolog ve bazı patologlar CIN lezyonları için kullanılan “high grade” ve “low grade” terimlerinin analoglarını vulvar lezyonlar için de kullanmayı önermişlerdir. 2005’de, Medeiros ve arkadaşları Bethesda benzeri bir grade’leme sistemi öne sürmüşlerdir; düşük gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (LGVILs) ve yüksek gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (HGVILs).13 Vulvar histopatolojiye Bethesda benzeri bir sistem uygulandığında LGVILs kategorisine en uygun düşen lezyon kondiloma aküminatadır ki bu durum malign progresyon için ihmal edilebilir bir risk taşımaktadır ve takip gerektirmez. Vulvanın premalign lezyonlarının böyle yeni bir kategoriye yerleştirilmesi hem uygunsuz hem de gereksizdir.15 Bethesda benzeri bir grade’leme sistemi yeterli değildir çünkü bu sistemle olağan VIN ve diferansiye VIN arasında ayrım yapılması mümkün değildir. Diferansiye VIN lezyonları ve olağan VIN arasında malign potansiyel ve klinikopatolojik davranış yönünden kapsamlı farklılıklar bulunduğundan günümüzde ISSVD sınıflamasının kullanımı önerilmektedir.

Epidemiyoloji
Olağan VIN insidansı 100.000 kadın yılında yaklaşık 5 olup, tüm dünyada artmaktadır.16 Birçok ülkede VIN insidansı, invaziv vulva kanseri insidansını geçmiştir.17 Olağan VIN göreceli olarak genç kadınları, sıklıkla 30 ila 40’lı yaşlarda etkiler. Olguların %6080’inde sigara kullanımı mevcuttur. Kondilomata, genital herpes öyküsü ve HIV enfeksiyonu olağan VIN’lı genç kadınlarda özellikle sıktır.6 Transplantasyondan sonra rejeksiyonu engellemek için inmünosüpresör kullanımı ya da kronik otoimmün bir hastalığın tedavisi, olağan VIN gelişim riskini arttırır. Olağan VIN insidansındaki artış HPV prevalansındaki artış ile konkordans gösterir. Olağan VIN’daki artışa rağmen vulvanın yassı hücreli karsinom insidansında bir artış saptanmamıştır.18 Diğer taraftan, genç kadınlarda vulvanın SCC insidansındaki artışın, ilk cinsel ilişki yaşının daha erken döneme taşınması ve HPV enfeksiyonlarının artan insidansıyla ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.19 Vulva kanserinde belirgin bir artış olmaksızın olağan VIN insidansındaki artışın birçok nedeni olabilir. Ana neden vulvar biyopsi kullanımının liberalleşmesidir. Bu sayede geçmişte atlanan birçok VIN lezyonu daha erken tanınabilmektedir. VIN’ın daha erken tanı ve tedavisi invaziv SCC gelişimini önleyebilir.20

Etiyoloji
1970’lerde, zur Hausen ilk kez servikal kanser gelişimi için önceden düşünüldüğü gibi herpes simplex değil HPV’nin etiyolojik ajan olabileceği hipotezini öne sürdü.21,22 Epidemiyolojik çalışmalar kadar laboratuvar çalışmaları da tüm skuamöz anogenital kanserlerin (servikal, vulvar, vajinal ve anal SCC) etiyolojisinde HPV’nin majör rol oynadığını ortaya koymuştur.23 İlk kez 1982’de VIN’de HPVDNA bulunduğu gösterilmiştir.23 Sadece yüksek riskli HPV (hrHPV) alt gupları, temelde HPV 16 ve HPV 18, olağan VIN ya da vulvar SCC’u indükleyebilir. VIN lezyonlarındaki ortalama HPV pozitivitesi %85’tir ve en geniş çalışmada ise HPV pozitifliği oranının %100 olduğu bulunmuştur.24 Hangi tip VIN’in (olağan tip ya da diferansiye tip) çalışma konusu olduğu, hangi DNA saptama yönteminin kullanıldığı ve hangi HPV tiplerinin bulunduğunu bilmek önemlidir. VIN’deki HPV yüzdesinin SCC’ye göre daha yüksek olması (SCC’de %30) SCC’nin hem LS ve diferansiye VIN zemininde hem de olağan VIN zemininde gelişmesi ile açıklanabilir.
HPV enfeksiyonunun sebat etmesi, temizlenmesi ve olağan VIN’ın gelişiminde immün sistemin önemli rol oynadığı görülmektedir. HIV ile enfekte kadınların HPV ile enfekte olma olasılığı yaklaşık dört kat daha fazladır. HIV ile enfekte kadınlarda olağan VIN prevalansının %0.537 arasında seyrettiği bildirilmiştir.25 Transplantasyonu takiben rejeksiyondan korunmak için immünosüpresyon alan kadınlarda HPV16 ve HPV18 tarafından oluşmuş vulva kanseri riski 1030 kat daha fazladır.26

Histoloji
Histopatolojik olarak olağan VIN lezyonlarını tanımak kolaydır. Tipik olarak epidermis kalınlaşmıştır ve yüzeyde hiperkeratotik bir reaksiyon ve/veya süperfisiyal hücre tabakalarının çoğunda parakeratoz bu duruma eşlik eder.6 Karakteristik mikroskopik özellikler; epidermis keratinositlerinde dezorganizasyon, nükleus/sitoplazma oranında artış, nükleer hiperkromazi, nükleer membranlarda düzensizlikler ve epidermisin tüm seviyelerinde çok sayıda mitotik figürlerdir. Yoğun eozinofilik sitoplazmalı diskeratotik hücreler ve apoptotik hücreleri temsil eden piknotik nükleuslara sıkça rastlanır. Berrak ya da vakuollü sitoplazması olan hücreler piknotik nükleuslar etrafında belirgin halolar oluştururlar ki bu duruma “koilositoz” denir. Koilosit sayısı çok fazla olabilir. Multipolar ve anormal mitotik figürler kolaylıkla bulunabilir. Olağan VIN lezyonları karakteristik olarak epitelin üst hücre tabakalarında anöploiddir.6 Anöploidinin histolojik karşılığının anormal mitotik figürler ve özellikle bazal ve parabazal alanlarda hiperkromatizm ile birlikte nükleer genişleme ve pleomorfizmdir. Multinükleer hücreler ve koilositler sıktır. Bazoloid paternde yüzey göreceli olarak yassı ve nonpapillamatözdür. Sitoplazmalı andiferansiye küçük keratinositlerin homojen popülasyonu, epidermisi diffüz olarak tutmuştur. Bununla birlikte, iki paternin bir arada olduğu durumlar da vardır. Aynı lezyonda warty ve bazaloid paternlerin karışımı sıkça bulunabilir.

Klinik Özellikler
Bulgular
Olağan VIN lezyonlarının birçok klinik görüntüsü olabilir. VIN’ın anahtar özellikleri yüzeyden kalkık iyi sınırlı ve asimetrik lezyonların varlığıdır. Bunlar sıklıkla beyazımsı ya da eritematöz plaklar (Şekil 242A) oluştururlar. En sık etkilenen alanlar labia majöra, labia minöra ve posterior forşettir. Diğer daha az etkilenmiş alanlar klitoris, mons pubis, perineal ve perianal sahalardır.27 Vulvanın multifokal tutulumu olguların %40’ından fazlasında meydana gelir.6,27 Multisantrik intraepitelyal ya da invaziv skuamöz neoplazi serviks, vajina ya da anüste sıktır. Multisantrasite olağan VIN olgularının yaklaşık %2566’sında bulunur.6,24 Olağan VIN’in multisentrik olması yaşla ilişkilidir. 2024 yaşlarındaki kadınlarda %59 olan multisantrisite oranı 50 yaşından büyük olgularda %10’a düşmektedir.5 Multisentrik olağan VIN, unisentrik olağan VIN’e göre daha fazla HPV pozitiftir. VIN ve CIN’in sıklıkla birlikte olması, muayene sırasında mutlaka bir smear alınmasını gerekli kılar.

Semptomlar
En sık yakınma pruritus olup olguların yaklaşık %60’ında bulunur. Diğer semptomlar arasında ağrı, ülserasyon ve dizüri sayılabilir.27 Önemli oranda hastada spesifik yakınmalar mevcut değildir. Bu olguların yaklaşık %22’sinde tek yakınma, kendi kendini muayene sırasında vulvar bölgede anormallik saptanmasıdır.27

Tedavi
Giriş
Olağan VIN’ın tedavisi için birçok seçenek mevcuttur. Cerrahinin rolü büyüktür. Özel bir durum için çok sayıda tedavi seçeneği varsa bu durum, önerilen tedavilerin hiçbirisinin sorunu mükemmel şekilde çözmediğine işaret eder. Olağan VIN’in tedavisinde de çok sayıda tedavi seçeneği mevcuttur.28 Kuvvetli kanıtların mevcut olmaması olağan VIN tedavisinde önerilen farklı tedavilerin desteklenmesinde kritik önem arz eder.28
İdeal olarak olağan VIN’ın tedavisinde aşağıdakilerden tümü ya da bazıları başarılmalıdır.28
• İnvaziv hastalığın dışlanması
• Semptomların gerilemesi
• HPV enfeksiyonunun eradikasyonu
• Komşu normal epitelin tedaviden minimal etkilenmesi
• Normal epitelyal mimarinin restorasyonu
• Malign progresyon riskini azaltma
• Devamlı remisyon
Olağan VIN’ın tedaviden sonra yüksek rekürrens riski olan kronik bir deri bozukluğu olduğu düşünülür ve invaziv vulvar kansere progresyon riski söz konusudur. Tüm şüpheli ve/veya semptomatik lezyonlarda standart tedavi lezyonun çıkarılmasıdır. Olağan VIN’ın nükse meyilli karakteri nedeniyle genç kadınlar uzun süreli takip gerektiren tekrarlayan tedavilere maruz kalma riskini taşırlar. Sonuçta psikoseksüel morbidite gelişebilir.29 Bu durum, alternatif tedavi seçeneklerine gerek duyulmasına neden olmuştur.

Cerrahi
Soğuk Bıçak Cerrahisi
Geçmişte olağan VIN için ekstansif cerrahi uygulanırdı. 1970’lerde birçok yazar olağan VIN tedavisinde vulvektominin fazladan tedavi olduğunu vurguladı. Daha sınırlı bir cerrahinin lehine olan nedenler arasında, hastalığın biyolojik davranışı hakkında bilgi eksikliği olması, hastalığın rekürren bir karakterinin olması ve genç kadınlarda artan bir insidansı olan bir hastalıkta sekel bırakan bir tedavinin uygulanmasıydı. 1984’de Walentt ve arkadaşları radikal vulvektomi yerine geniş lokal eksizyon kullanıldığında rekürrens oranının arttığını ve nüks için en belirgin prediktörün “pozitif cerrahi sınır mevcudiyeti” olduğunu bildirdiler.30 Bu gözlem nedeniyle yeniden ekstansif cerrahiye yönelme meydana geldi.31 Son çalışmalarda cerrahi sınır pozitifliğinin invaziv hastalığın gelişimi için prediktif değeri olmadığı bildirilmektedir. Bu nedenle geniş lokal eksizyon ile gözle görülebilen tüm lezyonların çıkartılması günümüzde tercih edilen cerrahi tekniktir.2

Lazer Eksizyon, Vaporizasyon ve LEEP (Loop Electro
Surgical Excision Procedure)
Vulvar lazer cerrahisi, vulvar doku üzerindeki düşük termal etkisi nedeniyle özellikle olağan VIN için uygun tedavi olarak görüldü ve 10 yıldan daha fazla bir süre önce kullanıma girdi.5

Lazer eksizyon hem cerrahi eksizyonun (yüksek kür oranı ve doğru tanı) hem de lazer vaporizasyonun (kozmetik ve fonksiyonel sonuçlar) avantajlarını kombine eder.5 Lazer vaporizasyon destrüktif bir tekniktir ve tedavi edilen dokuyu yok etme dezavantajına sahiptir ki bu durumda histolojik değerlendirme olasılığı ortadan kalkar.5 Lazer eksizyon ve vaporizasyonda, işlemin sonunda tedavi edilen alanlar %5 asetik asit ile yıkanarak geride rezidü lezyon bırakılmadığından emin olunmalıdır.32 Lazer vaporizasyon tedavisinden önce, invaziv hastalığın dışlanması şarttır. Her iki tedavide de lokal anestezi ile uygulanabilir çünkü geniş bir alanın tedavisi ağrılıdır. LEEP, lazer vaporizasyona bir alternatif olabilir bu sayede patolojik spesimen elde edilmesi avantajı söz konusudur. CIN tedavisinde LEEP’in yaygın kullanımı ile ilgili geniş bir deneyim mevcuttur.
Birçok çalışmada, cerrahi teknikler kıyaslanmıştır. Olağan VIN’in cerrahi ile tedavi edildiği 1921 olgudaki nüks ve progresyon oranları değerlendirilmiştir. Nüks oranları birbirine benzerdir ve toplam nüks oranı yaklaşık %20’dir.2

Medikal Tedavi
Medikal tedavi ile histolojik değerlendirme için bir spesimen elde edilemediğinden okült invazyon atlanabilir. Bu nedenle, vulvanın haritalanması önemlidir. İnvaziv hastalığı atlamamak için herhangi bir tedaviye başlamadan önce vulva haritası çıkarılmalıdır.

5Fluorouracil (5FU)
5Fluorouracil (5FU) topikal olarak kullanılan kemoterapötik bir ajandır. 1985’te Sillman ve arkadaşları alt genital yol intraepitelyal neoplazilerinde 5FU kullanımı ile ilgili bir rapor yayınladılar. O zamana dek olağan VIN 3’ü olan 68 olgu 5FU ile tedavi edilmişti. 23 olguda remisyon, 5 olguda düzelme saptandı, 40 hasta tedaviye yanıt vermedi. Ağrı ve yanma, 5FU tedavi süresini sıklıkla kısıtlayan faktörlerdir.33 Diğer çalışmalarda ise 5FU’nun kötü tolere edildiği ve benzer sonuçlar verdiği gösterildi. Ciddi yan etkiler ve yüksek başarısızlık oranları nedeni ile topikal 5FU’nun olağan VIN’in güncel tedavisinde yeri yoktur.

Imiquimod
Imiquimod (Aldara®) imidazoquinoline amin’dir ve bir immün yanıt düzenleyicisi olarak sınıflandırılır. Genital siğillerin tedavisinde, lezyonların temizlenmesi ve düşük nüks oranları ile kanıtlanmış bir etkinliği mevcuttur(1).

Yüksekgrade CIN’e analog olan VIN’de mikroçevrede proinflamatuar Th1 sitokinler tümör nekrozis faktör alfa (TNFa) ve İnterferong (IFNg) azalmış ekspresyonu söz konusudur. İmiquimod makrofajları aktive eder, bu sayede proinflamatuar sitokinlerin salınımını uyarır. Bu durum sonuçta Th1 adaptif immün yanıtın IFNg salınımına yol açmasına neden olur. Bu yolla hücresel immünite aktive olur.34 Viral replikasyonun inhibe edilmesi ile imiquimod olağan VIN’in nedeni üzerine odaklanır ve vulvanın anatomi ve fonksiyonu korunur.35
Birçok çalışmada olağan VIN lezyonlarında imiquimodun etkisi değerlendirilmiştir; bununla birlikte, iki çalışma dışındaki tüm çalışmalar küçük, kontrolsüz ve çeşitli takip sürelerindedir. Birçok çalışmada, %5’lik doz haftada 23 kez kullanılmıştır. Tekrarlayan uygulamalardan sonra olağan VIN’i olan birçok hastada irritasyon, yanma, kaşınma ve/veya ülser gelişimi gibi yan etkiler ortaya çıkmıştır. Yan etkiler nedeni ile birçok hasta imiquimod tedavisini bırakmıştır. Yanıtlara 630 haftalık tedaviden sonra ulaşılmaktadır.36

Kontrollü çalışmalarda 110 olgudaki tedavi sonuçları bildirilmiştir. Tam yanıt oranı %47, parsiyel yanıt oranı %20’dir. Olguların %23’ünde tedavi başarısızdır ve %20 olguda nüksler bulunur. İki olguda invaziv karsinoma progresyon söz konusudur. İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (32 ve 52 hasta) kurgulanmıştır. Mathiesen ve arkadaşlarının çalışmasında olguların %81’inde tam remisyon ve %10 olguda parsiyel remisyon saptanmıştır. Plasebo grubundaki hastalarda çalışmanın sonunda imiquimod önerilmiştir. Sonuçta 31 olgudan 25’inde tam ya da parsiyel yanıt saptanmıştır.37
Plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışmada, grade 23 VIN’i bulunan 52 adet kadın 16 hafta boyunca haftada iki kez topikal %5 imiquimod ya da plasebo grubuna randomize edilerek 12 ay boyunca takip edilmişlerdir.38 Yirmi hafta sonunda imiquimod grubunda lezyon büyüklüğünde %25’den fazla küçülme olan olgu oranı 21/26 (%81) olarak belirlenmiş ve HPV klirens oranı %58 olarak bulunmuştur.38 Yirminci haftada 9 olguda (%35) tam yanıt meydana gelmiş ve bu hastalar 12 ay boyunca hastalıksız kalmıştır.38 Parsiyel yanıt oranı 12/26 (%46) olarak bildirilmiştir. Sonuç olarak topikal imiquimod kullanımının VIN tedavisinde etkin olduğu sonucuna varılmıştır.38
İmiquimod histolojik regresyon ve viral klirensle belirgin bir şekilde birliktelik gösterir. Kaşınma ve ağrının plasebo grubu ile kıyaslandığında belirgin şekilde azaldığı saptanmıştır. Üç hastada invazyon (

İmiquimod ile tedavi edilen hastaların takip süreleri halen kısadır; uzun dönem etkileri halen bilinmemektedir. İmiquimod ile sonuçlar ümit verici olsa da uzun dönem etkilerinin berrak olmaması düşündürücüdür. İmiquimod’un yan etkisi düşünüldüğünde bu ajanın kullanımının uyumlu, bilinçli ve motive olgular ile sınırlandırılması gerekliliği söylenebilir.

İnterferon
İnterferonlar virüslerin replikasyonunu inhibe ederler ve nonneoplastik hücrelerdeki antiproliferatif etkileri tanımlanmıştır.39 Olağan VIN tanısı almış 23 olguda interferong’nın etkilerini bildiren iki çalışma yayınlanmıştır. Dokuz tam yanıt ve sekiz kısmi yanıt bildirilmiştir. Yan etkiler belirgin değildir.39,40 İnterferon sınırlı etkisi ve yüksek maliyeti nedeni ile olağan VIN’ın tedavisinde geniş anlamda kabul görmemektedir.

Cidafavir
Cidafavir, HPV’yi de içeren geniş bir DNA virus grubuna karşı potent antiviral aktivitesi olan bir deoksisitidin monofosfat analoğudur.41 AIDS’li olgularda gelişen sitomegalovirus retinitinin tedavisinde ruhsatlıdır.41 HPV ile ilişkili hastalıktaki etkisi, HPV ile enfekte hücrelerde apoptozisi indüklemesi sonucunda oluşabilir. Cidafavir, in vitro ortamda, E6 ve E7ekspresyonunu azaltarak p53 ve pRB tümör süpresör proteinlerinin birikimine izin verir.42
Olağan VIN olgularında cidafavir kullanımı ile ilgili bir çalışma yayımlanmıştır. 10 olağan VIN olgusu %1 cidafavir ile tedavi edilmiş, dört olguda tam; üç olguda parsiyel yanıt saptanmıştır. Bir olguda parsiyel yanıtı takiben rezidü lezyonda invaziv hastalık geliştiği bildirilmiştir. Lokal yan etkiler, etkilenen mukozanın ülserasyonu ile sınırlıdır. Çevredeki dokuda herhangi bir etki izlenmemektedir. Cidafavir’in olağan VIN lezyonları tedavisindeki yerini araştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Terapötik Aşılama
Davidson ve arkadaşları olağan VIN lezyonları olan olgulardaki immün yanıtları sağlıklı gönüllülerdeki immün cevapla kıyaslamışlardır. HPV 16 pozitif olağan VIN lezyonları bulunan olgularda hem antikor hem de L1 proteinine karşı T hücre yanıtları stimüle edilmiştir ancak bu durum lezyonların temizlenmesi için yeterli değildir. E2spesifik Thücre yanıtları nadirdir ve olasıdır ki bunların eksikliği, olağan VIN lezyonlarının persistansına neden olur. Olağan VIN lezyonları bulunan olgularda Thücre aracılı immüniteyi arttırmak için terapötik aşılama çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlarda sadece 1/85 olguda tam yanıt, 23/85 olguda parsiyel yanıt ve 4 olguda progresyon saptanmıştır.4345 Aşılama sonrası viral yük azalmıştır44 ancak aşılamadan önce ve sonra aynı HPV subtipleri tespit edilmiştir.43 Olguların çoğunda olağan VIN lezyonunun grade’i değişmemiştir. Üç randomize çalışmanın kombine analizi sonucunda, tüm yüksek grade’li VIN’lerde lezyon büyüklüğünde %49 oranında azalma saptanmıştır.46 HPVDNA pozitif kadınlarda, HPV 16/18 aşılaması virüsün klirensini ivmelendirmemektedir ve yaygın enfeksiyonun tedavisinde kullanılmamalıdır.47,48 Klinik çalışmalarda yüksek etkinlik göstermiş terapötik HPV aşısı henüz günümüzde mevcut değildir.49

Fotodinamik Tedavi (PDT)
Fotodinamik tedavi tümörü lokalize eden bir fotosensitizer ile uygun dalga boyundaki bir ışık arasındaki etkileşimi kullanarak moleküler düzeyde oksijenle indüklenen hücre ölümüne neden olur. Topikal 5aminolaevulunic acid (ALA) bazlı PDT, özellikle çekicidir çünkü bu ilaç hızla büyüyen hücrelerde protoporphirin IX’a dönüşme ile aktive olmaktadır; bu şekilde çevredeki normal dokulardaki hasar minimal olmaktadır.

Olağan VIN olgularında PDT’nin etkinliği ve emniyeti beş çalışmada değerlendirilmiştir. PDT ile tedavi edilen 100 olgu bildirilmiştir. Tam yanıt oranı %40’dır.5054 Tam yanıt elde edilemeyen olgularda semptomlarda gerileme saptanmıştır.54 Küçük unifokal lezyonlar PDT’ye en çok yanıtlıdır52 ve multifokal olağan VIN lezyonlarının tedavisi güçtür.51,52 PDT’ye yanıtlı olağan VIN lezyonları ile karşılaştırıldığında, PDT’ye yanıt vermeyen olağan VIN lezyonlarında saptanabilen HPV bulunması olasılığı daha yüksektir. Genel olarak tedavi iyi tolere edilir ve nedbe dokusu oluşmaksızın mükemmel doku korunması söz konusudur.54 Optimal ışık dozunun belirlenmesi gereklidir; 50J/cm2 yerine 100J/cm2 kullanıldığında daha iyi sonuçlar elde edilir.50,54
Cerrahi tekniklerle karşılaştırıldığında, PDT, lazer vaporizasyon ya da lokal eksizyona eşdeğer etkinlikte gözükmektedir.51 PDT ülser ya da skar oluşumna neden olmaz ve iyileşme zamanı lazer vaporizasyonuna göre oldukça kısadır.51 PDT küçük, unifokal lezyonlar için uygun bir tedavi şeklidir. Ancak bu lezyonların cerrahi olarak çıkarılması da kolaydır. Teknik ümit vericidir ancak olağan VIN lezyonlarındaki etkinliğin teyit edilmesi, optimal ışık dozunun saptanması ve HPV üzerindeki etkilerinin araştırılması için daha geniş çalışmalara gereksinim vardır.

Malign Potansiyel
Genel olarak, olağan VIN’ın malign potansiyelinin diferansiye VIN’a göre daha düşük olduğu düşünülür. Bu düşünce temel olarak tedavi edilen olgulardaki malign progresyona dayandırılır.

Farklı primer tedavilerden sonra invazyon oranları %1.420 arasında değişmektedir.27 van Seters ve arkadaşlarının metaanalizinde primer tedaviyi takiben olguların %3.3’ünde (108/3322) vulvar karsinom geliştirmiştir.2 Jones ve arkadaşlarının çalışmasındaki progresyon oranı ise %4.2 (17/405)dir.3 Olağan VIN’in malign transformasyon oranları, tedavi edilmiş CIN lezyonlarına göre daha yüksektir.
Tedavi edilmemiş VIN 3 lezyonlarındaki malign potansiyelle ilgili ilk çalışmada malign transformasyon oranı 7/8 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte, yukarıda bahsedilen metaanalizde tedavi edilmemiş olağan VIN olgularında vulvar karsinom geliştirme oranı %9’dur (8/88).2 Jones ve arkadaşları olağan VIN’in tedavisinden önce %15.8 (10/63) olgunun invaziv hastalık geliştirdiğini bildirmişlerdir.3 İleri yaş, yüzeyden kalkık lezyonlar, radyoterapi ve immün sistemin baskılandığı durumlar olağan VIN’in progresyonu için bilinen risk faktörleridir.55 Uni veya multifokalite arasında progresyon oranı yönünden farklılık bulunamamıştır.2
Olağan VIN tedavisini takiben invaziv vulva kanseri geliştiren kadınlarda iki farklı patern bulunmuştur. Bir grupta invazyon tedaviyi takiben 7 yıl içinde (ortanca 2.4 yıl) meydana gelmiştir. Bu olguların yakın muayenesi olağan VIN’in yetersiz tedavisinin progresyona yol açtığına işaret etmektedir. Bu olgularda invazyon, önceki tedavinin gerçekleştirildiği tarafta ve/veya cerrahi sınır pozitifliği bulunan olgularda meydana gelmiştir. İkinci grupta, olağan VIN’in tedavisinden çok uzun süre sonra (ortanca süre 13.8 yıl) invazyon oluşmuştur. Bu olguların tümünde karsinom daha önceden tedavi edilmiş olağan VIN lezyonlarından belli uzaklıkta gelişmiştir ki bu durum “de novo” tümörlere işaret etmektedir. Bu geç oluşan kanserler, HPV ile indüklenen risk sahalarında oluşan lezyonları temsil etmektedirler.3

İnvaziv karsinoma progresyonunun tersine, olağan VIN’in spontan regresyonu 1527 yaş arasındaki 14 olguda tarif edilmiştir. Tüm kadınlarda, multifokal pigmente lezyonlar tanımlanmıştır.56 van Seters ve arkadaşlarının derlemesinde, olguların %1.2’sinde spontan regresyon olduğu ve bu olguların tamamının 35 yaştan küçük olduğu bildirilmiştir.2 Gebe olan 17 kadında, regresyon doğumun gerçekleşmesiyle ilişkilidir.2 İmmün süpresör kullanımının kesilmesi olağan VIN’in spontan regresyonu ile sonuçlanır. Klinik deneyimlere göre, sigara kullanımının bırakılması da olağan VIN’in belirti ve bulgularında iyileşme sağlamaktadır.

Rekürrens (Nüks)
Olağan VIN’in nükse yatkın doğası hastalığın doğal kontrolünde immün ve viral faktörler arasında devam eden bir savaşı temsil etmektedir. Olağan VIN lezyonlarındaki nüks oranları, geniş cerrahi uygulamaları takiben de sıktır. Birçok çalışmada cerrahi sınırların durumunun nüks oranları üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. Uygulanan cerrahi operasyonun tipinden bağımsız olmak üzere cerrahi sınırlar sıklıkla pozitiftir.5 İki geniş derlemeden cerrahi sınırların pozitif bulunduğu olgulara göre, cerrahi sınırların negatif bulunduğu olgularda nükslerin daha az olduğu bildirilmiştir.2,3 Diğer iki çalışmada ise cerrahi sınırların nüks için risk faktörü olduğu teyit edilememiştir.

Pozitif cerrahi sınırların varlığı invaziv karsinom gelişimini nadiren predikte eder ve bu nedenle vulvektomi yerine lokal eksizyonun uygulanabileceği bildirilmiştir. Primer kapsamlı cerrahiye göre birbirini takip eden lokal rezeksiyonlar ile vulvanın fonksiyonu ve anatomisini daha iyi korunabilir. van Seters’in düşüncesine göre cerrahi sınırların negatifliğini sağlamak için eksizyonun büyüklüğü genişletilmemelidir.2 Dahası progresyon gösteren olgularda invazyon sıklıkla yüzeyeldir ( Rekürrens ile ilişkili diğer faktörler; HIV pozitifliği, immünosüpresör kullanımı ve multifokal lezyonlardır. p53 gen mutasyonu, olağan VIN patogenezinde rol oynayabilir; bu durum yüksek riskli HPV enfeksiyonundan bağımsızdır ve vulvar karsinoma progresyon ya da rekürrensi predikte edebilir. Cerrahi sınırların durumundan bağımsız olmak üzere, rekürrenslerin çoğu genellikle takip süresinin ilk üç yılında meydana gelir. Bu durum, hastaların yakın takip edilmesi gerekliliğine işaret eder.31
Semptomların gerilemesi yönünden sadece unifokal olağan VIN lezyonları bulunan olgular etkilenen derinin geniş şekilde çıkartılmasından fayda görmüşlerdir. Geniş cerrahi rezeksiyon uygulanan diğer olgularda nüks meydana gelmiştir. Tersine, uzun süreli takibe rağmen sınırlı cerrahi uygulanan olguların %75’inin tedaviden fayda gördüğü izlenmiştir. Geniş cerrahi rezeksiyon uygulanan olgularda semptomların geri dönmesi her zaman olağan VIN ya da skar oluşumuna bağlı değildir, aynı zamanda cerrahinin getirdiği psikolojik ve seksüel stresle de ilişkilidir.

Korunma
Olağan VIN lezyonları için en iyi tedavi şekli korunmadır. Sağlıklı bireylerin etiyolojik ajana karşı profilaktik aşılanması, hastalığa karşı korunma sağlar49 ancak aşılamanın da bazı riskleri vardır ve popülasyonun belli bir bölümünün aşılanması için geniş programların uygulanması gereklidir. Serviks kanseri ve servikal kanser prekürsörlerinden korunmak için geliştirilen profilaktik HPV aşılarının olağan VIN’den ve vulvar SCC’den korunmakta rolü olup olmadığı konusu araştırılmaktadır. Preliminer sonuçlar ümit veren bir etkinliğe işaret etmektedir; Paavonen ve arkadaşları kuadrivalan HPV aşısının (Gardasil®) immünizasyonu takip eden en az 2 yıl süreyle VAIN ve olağan VIN gelişiminden korunma sağladığını bildirmişlerdir. Ortanca takip süresinin üç yıl olduğu 3 randomize klinik çalışmanın kombinasyonu, ilk aşılama sırasında naif olan popülasyonda HPV 16 ve HPV 18 ile ilişkili olağan VIN’den korunmada aşının %97 etkin olduğunu ve aşılama rejimini tamamlayan naif popülasyonda etkinliğin %100’e çıktığı göstermiştir. Aşılamadan önce HPV 16 ya da HPV 18 enfeksiyonu geçirmiş veya HPV ile ilişkili vulvar hastalığı bulunan olgularda aşının etkinliği %71 olarak bulunmuştur.46
Tüm vulvar SCC’lerin yaklaşık %30’u ve olağan VIN lezyonlarının %94’ü HPV ile enfeksiyon sonucunda meydana gelir. HPV pozitif tümörlerin çoğunda HPV 16 ve/veya HPV 18 bulunur. Vulvar SCC insidansı genç kadınlarda artış gösterse de, halen nadir bir neoplazmdır. Olağan VIN lezyonlarının tedaviden sonra invaziv karsinoma progrese olma olasılığı düşüktür.2 CIN için ümit verici sonuçlar olağan VIN için de geçerli olduğundan HPV ile indüklenen VIN lezyonlarının geniş bir bölümünden HPV 16 ve HPV 18’e karşı aşılama ile korunmak mümkün olacaktır. Kızları HPV ile enfeksiyon oluşmadan aşılamak önemlidir. Aşı ilk cinsel temastan önce uygulanmalıdır.
Birçok ülkede aşılar sağlık sigortaları tarafından karşılanmaktadır. Almanya ve Avusturya’da ise kitlesel aşılama başlatılmıştır. Ülkemizde HPV aşıları yüksek maliyetleri nedeniyle halen Sağlık Bakanlığı’nın aşılama programına dahil edilememiştir.

SONUÇ
Diferansiye VIN sıklıkla LS zemininde gelişir ve tedavide vulvar invaziv SCC’ye progresyondan korunmak için cerrahi uygulanmalıdır.
Olağan VIN’in insidansı son yıllarda artmakta, genç kadınları etkilemekte ve rekürren bir karakter göstermektedir. Bu nedenlerle son yıllarda olağan VIN’e olan ilgi artmaktadır. Olağan VIN, %90 olguda HPV16 ve HPV18 ile meydana gelen HPV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Geçmişte bu durum için vulvektomi kullanılmış olsa da, günümüzde lezyonların lokal eksizyonu kabul gören tedavi şeklidir. Cerrahinin rolünü sınırlamak için birçok medikal tedavi yöntemi önerilmiştir. İmiquimod ile ümit veren sonuçlar elde edilse de preliminer sonuçları teyit etmek için daha çok sayıda randomize çalışma gereklidir. HPV naif kadınlardaki HPV aşılama çalışmasının ilk sonuçları ümit vericidir. Aşılama ile vulvar kanserlerin yaklaşık 1/3’ünden ve olağan VIN lezyonlarının çoğundan korunmak mümkün görünmektedir.

KAYNAKLAR
1. Iavazzo C, Pitsouni E, Athanasiou S, Falagas ME. Imiquimod For Treatment Of Vulvar and Vaginal Intraepithelial Neoplasia. Int J Gynecol Obstet 2008;101:310.
2. Van Seters M, van Beurden M, de Craen AJM. Is the assumed natural history of VIN III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol Oncol 2005;97: 64551.
3. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. VIN aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol 2005; 106:131926.
4. Polterauer S, Dressler AC, Grimm C, et al. Accuracy of preoperative vulva biopsy and outcome of surgery in VIN IIIII. Int J Gynecol Pathol 2009;28: 55962.
5. van Beurden M, ten Kate FJ, Smits HL, et al. Multifocal vulvar intraepithelial neoplasia grade III and multicentric lower genital tract neoplasia is associated with transcriptionally active human papillomavirus. Cancer 1995;75 (12):287984.
6. Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. Int J Gynecol Pathol 2001;20 (1):1630.
7. Liegl B, Regauer S. p53 immunostaining in lichen sclerosus is related to ischaemic stress and is not a marker of differentiated vulvar intraepithelial neoplasia (dVIN). Histopathology 2006;48 (3): 26874.
8. Scurry J, Campion M, Scurry B, Kim SN, Hacker N. Pathologic audit of 164 consecutive cases of vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol 2006;25 (2):17681.
9. Yang B, Hart WR. Vulvar intraepithelial neoplasia of the simplex (differentiated) type: a clinicopathologic study including analysis of HPV and p53 expression. Am J Surg Pathol 2000;24 (3):42941.
10. Pinto AP, Lin MC, Sheets EE, Muto MG, Sun D, Crum CP. Allelic imbalance in lichen sclerosus, hyperplasia, and intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 2000;77 (1):1716. H.P.
11. Wilkinson EJ, Teixeira MR. In: Tavassoli FA, Devilee P, editors. Tumours of the vulva. Lyon: Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs; 2003. p. 31334.
12. van der Avoort IAM, van der Laak JA, Paffen A, et al. MIB1 expression in basal cell layer: a diagnostic tool to identify premalignancies of the vulva. Mod Pathol 2007;20 (7):7708.
13. Medeiros F, Nascimento AF, Crum CP. Early vulvar squamous neoplasia: advances in classification, diagnosis, and differential diagnosis. Adv Anat Pathol 2005;12 (1):206.
14. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia: 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar Oncology Subcommittee. J Reprod Med 2005;50 (11):80710.
15. Scurry J, Wilkinson EJ. Review of terminology of precursors of vulvar squamous cell carcinoma. J Low Genit Tract Dis 2006;10 (3):1619.
16. Joura EA. Epidemiology, diagnosis and treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14 (1):3943.
17. Iversen T, Tretli S. Intraepithelial and invasive squamous cell neoplasia of the vulva: trends in incidence, recurrence, and survival rate in Norway. Obstet Gynecol 1998;91 (6):96972.
18. Joura EA, Losch A, HaiderAngeler MG, Breitenecker G, Leodolter S. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women. J Reprod Med 2000;45 (8):6135.
19. Judson PL, Habermann EB, Baxter NN, Durham SB, Virnig BA. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107 (5):101822.
20. Kaufman RH. Intraepithelial neoplasia of the vulva. Gynecol Oncol 1995;56 (1):821.
21. zur Hausen H. Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas. Curr Top Microbiol Immunol 1977; 78: 130.
22. zur Hausen H. Human papillomaviruses in the pathogenesis of anogenital cancer. Virology 1991;184 (1):913.
23. Zachow KR, Ostrow RS, Bender M, et al. Detection of human papillomavirus DNA in anogenital neoplasias. Nature 1982;300 (5894):7713.
24. Hampl M, Sarajuuri H, Wentzensen N, Bender HG, Kueppers V. Effect of human papillomavirus vaccines on vulvar, vaginal, and anal intraepithelial lesions and vulvar cancer. Obstet Gynecol 2006;108 (6):13618.
25. Kuhn L, Sun XW, Wright Jr TC. Human immunodeficiency virus infection and female lower genital tract malignancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1999;11 (1):359.
26. Adami J, Gabel H, Lindelof B, et al. Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer 2003;89 6 (7):12217.
27. McNally OM, Mulvany NJ, Pagano R, Quinn MA, Rome RM. VIN 3: a clinicopathologic review. Int J Gynecol Cancer 2002;12 (5): 4905.
28. Todd RW, Luesley DM. Medical management of vulvar intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2005;9 (4):20612.
29. Likes WM, Stegbauer C, Tillmanns T, Pruett J. Correlates of sexual function following vulvar excision. Gynecol Oncol 2007;105 (3):6003.
30. Brown MR, Noffsinger A, First MR, Penn I, Husseinzadeh N. HPV subtype analysis in lower genital tract neoplasms of female renal transplant recipients. Gynecol Oncol 2000;79 (2): 2204.
31. McNally OM, Mulvany NJ, Pagano R, Quinn MA, Rome RM. VIN 3: a clinicopathologic review. Int J Gynecol Cancer 2002;12 (5): 4905.
32. Sideri M, Spinaci L, Spolti N, Schettino F. Evaluation of CO2 laser excision or vaporization for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1999;75 (2):27781.
33. Sillman FH, Sedlis A, Boyce JG. A review of lower genital intraepithelial neoplasia and the use of topical 5fluorouracil. Obstet Gynecol Surv 1985;40 (4):190220.
34. Stanley MA. Imiquimod and the imidazoquinolones: mechanism of action and therapeutic potential. Clin Exp Dermatol 2002;27 (7):5717
35. Dahl MV. Imiquimod: an immune response modifier. J Am Acad Dermatol 2000;43 (1 Pt 2):S15.
36. van Seters M, Fons G, van Beurden M. Imiquimod in the treatment of multifocal vulvar intraepithelial neoplasia 2/3. Results of a pilot study. J Reprod Med 2002;47 (9):7015.
37. Mathiesen O, Buus SK, Cramers M. Topical imiquimod can reverse vulvar intraepithelial neoplasia: A randomised, doubleblinded study. Gynecol Oncol 2007;107 (2):21922.
38. Van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJW, et al. Treatment of VIN with topical imiquimod. N Engl J Med 2008;358:146573.
39. Spirtos NM, Smith LH, Teng NN. Prospective randomized trial of topical alphainterferon (alphainterferon gels) for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia III. Gynecol Oncol 1990;37 (1):348.
40. Vilmer C, Havard S, CavelierBalloy B, Pelisse M, Dubertret L, Leibowitch M. Failure of isotretinoin and interferonalpha combination therapy for HPVlinked severe vulvar dysplasia. A report of two cases. J Reprod Med 1998;43 (8):6935.
41. Koonsaeng S, Verschraegen C, Freedman R, et al. Successful treatment of recurrent vulvar intraepithelial neoplasia resistant to interferon and isotretinoin with cidofovir. J Med Virol 2001;64 (2): 1958.
42. Abdulkarim B, Sabri S, Deutsch E, et al. Antiviral agent cidofovir restores p53 function and enhances the radiosensitivity in HPVassociated cancers. Oncogene 2002;21 4 (15):233446.
43. Baldwin PJ, van der Burg SH, Boswell CM, et al. Vacciniaexpressed human papillomavirus 16 and 18 e6 and e7 as a therapeutic vaccination for vulval and vaginal intraepithelial neoplasia. Clin Cancer Res 2003;9 1 (14):520513.
44. Davidson EJ, Faulkner RL, Sehr P, et al. Effect of TACIN (HPV 16 L2E6E7) booster immunisation in vulval intraepithelial neoplasia patients previously vaccinated with TAHPV (vaccinia virus encoding HPV 16/18 E6E7). Vaccine 2004;22 29 (21/22):27229.
45. Smyth LJ, Van Poelgeest MI, Davidson EJ, et al. Immunological responses in women with human papillomavirus type 16 (HPV16)associated anogenital intraepithelial neoplasia induced by heterologous primeboost HPV16 oncogene vaccination. Clin Cancer Res 2004;10 1 (9):295461.
46. Joura EA, Leodolter S, HernandezAvila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 viruslikeparticle vaccine against highgrade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007;369 May 19 (9574):1693702.
47. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007; 298 15 (7):74353.
48. Markowitz LE. HPV vaccines prophylactic, not therapeutic. JAMA 2007;298 15 (7):8056.
49. Roden R, Wu TC. How will HPV vaccines affect cervical cancer? Nat Rev Cancer 2006;6 (10):75363.
50. AbdelHady ES, MartinHirsch P, DugganKeen M, et al. Immunological and viral factors associated with the response of vulval intraepithelial neoplasia to photodynamic therapy. Cancer Res 2001;61 1 (1):1926.
51. Fehr MK, Hornung R, Degen A, et al. Photodynamic therapy of vulvar and vaginal condyloma and intraepithelial neoplasia using topically applied 5aminolevulinic acid. Lasers Surg Med 2002; 30(4):2739.
52. Hillemanns P, Untch M, Dannecker C, et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5aminolevulinic acid. Int J Cancer 2000;85 1 (5):64953.
53. Kurwa HA, Barlow RJ, Neill S. Singleepisode photodynamic therapy and vulval intraepithelial neoplasia type III resistant to conventional therapy. Br J Dermatol 2000;143 (5):10402.
54. MartinHirsch P, Kitchener HC, Hampson IN. Photodynamic therapy of lower genital tract neoplasia. Gynecol Oncol 2002;84 (1):1879.
55. Chafe W, Richards A, Morgan L, Wilkinson E. Unrecognized invasive carcinoma in vulvar intraepithelial neoplasia (VIN). Gynecol Oncol 1988;31 (1):15465.
56. Jones RW, Rowan DM. Spontaneous regression of vulvar intraepithelial neoplasia 23. Obstet Gynecol 2000;96 (3):4702.