HPV Rahimağzı Kanseri

HPV Rahimağzı Kanseri

HPV ve Servikal Karsinogenez (HPV Rahimağzı Kanseri)

Serviks kanseri tüm kanserler içinde etiyopatogenezi en iyi açıklanmış kanserdir. Bunun temel üç nedeni vardır.

1. Tüm kadınlarda en sık görülen kanser olması (son 50 yıldır yapılan taramalar ile gelişmiş ülkelerde oranı düşmüştür)1
2. Serviksin kolay ulaşılabilir bir organ olması, genel veya lokal anesteziye gerek olmadan örnekleme alınabilmesi
3. Serviks dokusunda kanser olmadan önce uzun süren bir öncü lezyonun (servikal intraepitalyal lezyon: CIN) bulunması

Serviks kanseri etiyolojisinin tarihine kısaca bakacak olursak; erken yaşta koitusa başlamak, sık koitus, multiparite, simegma, vajinal infeksiyonlar, herpes virüs tip 2 ve son olarak HPV’nin etiyolojik faktör olarak suçlandığını görürüz.2,3

1980’li yılların başında Alman viroloji uzmanı Harold zur Hausen, servikal intraepitelyal neoplazilerde ve serviks kanserinde HPV’nin doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir.4,5 Suçlanan diğer faktörler, genç kadınlarda HPV bulaşmasını arttırıcı faktörler olarak kabul edilmektedir. 1980’li yıllardan bu yana otuz yıldır yapılan nükleer ve genetik araştırmalarda HPV’nin serviks kanserindeki rolü iyice berraklık kazanmıştır. 100’ü aşkın HPV DNA tipinden 15 tanesinin serviks kanseri için yüksek riskli olduğu ortaya konmuş ve tüm serviks kanserlerinin %70’ini yapan 2 tanesine (tip 16 ve 18) karşı aşı geliştirilmiştir. HPV ve serviks kanseri ilişkisi diğer birçok kanser etiyolojisinin araştırılmasında da öncü rol oynamıştır.68

HPV serviks kanseri oluşmasında nasıl rol oynamaktadır? Serviksin çok katlı yassı epiteli ile aynı özelliği taşıyan vajenin çok katlı yassı epitelinde aynı virüsle bulaş olmasına karşın neden bu kadar az primer vajen kanseri vardır? Bu konuyu açıklayabilmek için serviksi örten epiteli ve burada meydana gelen değişiklikleri (metaplazi) açıklamak gerekir.

Serviks dokusu iki farklı epitel ile örtülüdür. Vajinaya bakan porsiyo vajinalis kısmi çok katlı yassı epitel, serviks kanalı ise tek katlı silindirik epitel ile kaplıdır. Bu iki epitel serviksin eksternal orifis kısmı civarında karşılaşır ve bu bölgeye skuamokolumnar bileşke adı verilir. Ancak bu bileşke hep aynı anatomik pozisyonda kalmaz. Kadının yaşına, hormonal durumuna bağlı olarak değişiklik gösterir. Genç, hormonal düzeyleri yüksek kadınlarda bileşkenin yeri porsiyo vajinalise doğru uzanırken, postmenopozal, hormonları azalmış olan kadınlarda serviks kanalının içine doğru yer değiştirir. Bu yer değiştirme iki epitelin birbirini itmesi şeklinde değil, epiteli oluşturan bazal tabakanın kök hücrelerinden gelişen epitel hücre dokusunun bulunduğu ortama göre değişim göstermesi (metaplazi) ile oluşur.

Metaplazi neden oluşmaktadır? Servikal kanalı döşeyen tek katlı silindirik epitel östrojen hormonu etkisinde mitozunu arttırarak kanal servikalisin dışına çıkar, serviksin porsiyo vajinalisine doğru uzanır. Ancak burada vajenin düşük pH’sı ile karşılaşır. Tek katlı silindirik epitel asit ortama dayanıklı bir epitel değildir. Bu nedenle asit ortama daha dayanıklı olan çok katlı yassı epitele değişmek zorundadır. Bu olaya metaplazi diyoruz (Şekil 261).

Metaplazinin en çok oluştuğu dönem erken postpuberte ve gebelik dönemleridir. Gebe kadınlar genelde evli ve tek eşli oldukları için, yeni HPV enfeksiyonu gelişmesinde en riskli grubu erken postpuberte döneminde cinsel ilişkiye girmiş genç kızlar oluşturur.1,9,10

Bu metaplazi döneminde virüs serviks epitel dokusunu infekte ederse ileride kansere dönüşebilecek intraepitelyal lezyonların ortaya çıkmasına neden olacaktır.

HPV genellikle cinsel temas esnasında genital mikro travmaların olduğu bölgeden serviks epiteline girerek stratum germinativumdaki bazal hücreleri infekte eder. Virüs genomu, protein kılıfından ayrılıp hücre çekirdeğine girer ve burada hücre DNA’sı dışında yerleşim gösteririr (epizomal yerleşim). Başlangıçta HPV DNA’sı yalnızca bazal epitel tabakasındadır, buna latent dönem diyoruz. Bu dönemde hastalığın sitolojik hiçbir bulgusu yoktur ancak HPV DNA’sı PCR teknikleri ile gösterilebilir. Latent dönem en kısa altı haftadır, bazen yıllarca sürebilir.11
Hücresel boyutta HPV infeksiyonu iki farklı şekilde gelişebilir: Epizomal ve entegre infeksiyon. Epizomal infeksiyonda, viral olarak aktif HPV, hücre çekirdeğine yerleşmiş ancak viral DNA insan DNA’sına karışmamıştır. Entegre infeksiyonda ise HPV DNA sarmalı açılmış ve insan DNA’sına karışmıştır. Kansere neden olabilecek infeksiyon entegre infeksiyondur. Bu tip infeksiyon sadece yüksek riskli HPV tiplerinde görülmektedir. Epizomal infeksiyon ise hem düşük hem yüksek riskli HPV’ler ile oluşabilir (Şekil 262).12

HPV’nin virolojik yapısından kısaca bahsedersek: HPV 72 kapsomerden oluşan zarfsız bir DNA virüsüdür. İkozahedral bir kapsül içerisindedir.6,13 HPV viral genomu başlıca üç bölgeye ayrılmaktadır. Bunlar, viral replikasyon ve onkogenlerle ilgili proteinleri kodlayan erken bölge (early regionER), infeksiyöz viral partiküllerin yapısal proteinlerini sentezleyen geç bölge (late regionLR) ve virüsün yaşamında regülatör fonksiyonları yürüten regülatör bölge (upstream regulatory regionURR) (Şekil 263).

Buradan da anlaşılacağı gibi, geç bölge virüsün replikasyonu ile ilgilidir. Onkogenezde önemli bir rol oynamaz. Kansere sebep olan genler erken bölge genleridir ve bunlardan özellikle E6 ve E7 genleri serviks kanseri gelişmesinde önemli bir role sahiptir. E6 geni insan genomunda bulunan ve önemli bir tümör süpresor geni olan p53 genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. E7 geni ise yine önemli bir tümör süpresor geni olan pRB genine bağlanarak bu geni mutasyona uğratır. Her iki gen sentromer sentezi ve fonksiyonunu etkileyerek mitotik fonksiyonların düzgün gidişini bozarlar. Bunun sonucunda mitoz sırasında kromozomlarda sayısal ve yapısal düzensizlikler oluşmaktadır.1416 Yetişkin bir insanda bir katrilyon hücre vardır. Her gün bir trilyon hücre ölmekte ve yerine yeni hücre yapılmaktadır. Her bir milyon baz çiftinde bir DNA hatası oluşmaktadır. Her gün oluşan bu DNA hataları tümör süpresor genler vasıtasıyla ya DNA tamirine ya da apopitozise götürülmektedir. Eğer tümör süpresor genlerde mutasyon olursa, o zaman bu genler apopitozis ve DNA tamir özelliklerini yitirmektedirler. Sonuç olarak mutasyona uğramış hücrelerde kontrolsüz çoğalma ve malign gelişmeye neden olurlar. Ancak bir malign tümörün gelişmesi için 56 ayrı mutasyona ihtiyaç vardır. pRB ve p53 genlerinin mutasyona uğramasıyla, epitelde düzensiz bir hiperplazi (servikal intraepitelyal neoplazi) meydana gelir. Ancak kanser oluşması için bazal membranın aşılması, bunun için de metalloproteinaz genlerde ve tümörün büyümesi için de anjiogenezis genlerinde mutasyonların meydana gelmesi gerekir. İn situ kanserlerde, tümör süpresor genler bozulmuş olduğu için, invaziv kansere sebep olacak rastlantısal gen mutasyonlarına uğramış bu hücreler apopitozise götürülemeyecek ve ileride bunlardan invaziv kanserler çıkacaktır (Şekil 264 ve 265).1719

Bazı HPV tipleri ile infeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonların gelişmesinde primer risk faktörü olduğuna ilişkin önemli derecede bilimsel kanıt bulunmaktadır. Persiste olgularda bu risk 13.000 kat artar. Hangi olguların persiste edeceğini belirlemek güçtür. HPV varlığının serviks kanseri gelişimi için gerekli olduğu ancak yeterli olmadığı hakkında fikir birliği vardır ancak yardımcı faktörlerin neler olduğu hakkında kesin bir kanı henüz yoktur. Sigara kullanımı, OKS, Herpes Virüs tip 2 bu konuda suçlanan faktörlerden bazılarıdır. Anlaşılacağı gibi, tüm yüksek riskli HPV infeksiyonlarının invaziv kansere yol açması söz konusu değildir. HPV ile infeksiyon sonrası servikste lezyonu olan, LSIL saptanan olguların bile %70’i spontan gerileyebilmektedir. Yapılan uzun süreli takiplerde, yüksek riskli HPV infeksiyonundan etkilenen kişilerde persiste infeksiyon %10 oranında görülmekte ve bunların da %1’inde invaziv kanser gelişmektedir.20

KAYNAKLAR
1. American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors, CA Cancer J Clinic 2007;57:728.
2. Franco EL, HarperDM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005 18;23(1718):238894.
3. Burchell AN, Winer RL, Sajose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vacccine 2006, 24.S3:5261.
4. zur Hausen H. Papillomavirus infections a major cause of human cancers. Biochim Biophys Acta 1996; 1288:F55788.
5. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1):117.
6. Munoz N, Castellsague X, Gozales AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.Vaccine 2006;24 S3:110.
7. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion 344:September 2006; Obstet Gynecol 2006;108(3):699705.
8. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective.Int J Cancer 2004;111:27885.
9. Figueroa JP, Ward E, Luthi TE, et al. Prevalence of human papilloma virus among STD clinic attenders in Jamaica: association of younger and increased sexual acitivity. Sex Transm Dis 1995;22: 114118.
10. Herrero R, Schiffman MH, Bratti C, et al. Design and methods of populationbased natural history of cervical neoplasia in rural province of Costa Rica: the Guanacaste Project. Rev Panam Salud Publica 1997;1:362375.
11. Munger K. The role of human papillomaviruses in human .cancers. Front Biosci 2002a;7:d6419.
12. Munger K, Howley PM. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. Virus Res 2002b;89(2):21328.
13. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev.2003;16(1):117.
14. Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2:Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr2003;(31): 1419.
15. Cuzick J.Role of HPV testing in clinical practice. Virus Res 2002; 89(2):263269.
16. Stanley MA. Human papillomavirus and cervical carcinogenesis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001;15(5):663676.
17. Munger K, Basile JR, Duensing S, Eichten A, Gonzales SL, Grace M, Zacny VL. Biological activities and molecular targetsof the human papillomavirus E7 oncoprotein. Oncogene. 2001; 20(54):788898.
18. Duensing S, Munger K. Centrosomes, genomic instability , and cervical carcinogenesis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2003; 13(1):923.
19. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer:insights from studies with human papillomavirus oncoproteins. Int J Cancer. 2004109(2):15762.
20. Arvas M, Gezer A.Servikal karsinogeneziste HPV’nin rolü. Genital HPV, 1. Baskı, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2007, bölüm 5;2941.