Hormon ve Kanser

Hormon ve Kanser

Hormon ve Kanser

Hormon tedavisi ve kanser arasındaki ilişki tartışmalı ve üzerinde çok sayıda bilimsel makale yayınlanmış bir konudur. Hormonların başta meme olmak üzere over, endometrium ve barsak kanserleri üzerinde olumlu veya olumsuz etkileri olabilmektedir.

Hormon tedavisi ve Kanser

Meme kanseri:

Meme kanseri özellikle orta ve ileri yaş kadınlarda saptanan bir hastalıktır. Hormon tedavisi almayan grupta meme kanseri ilerleyen yaşla birlikte artar, ancak menopoz döneminde hafif bir azalma olur. Oysa HT alan grupta 60-64 yaşlarında pik yapar ve ileri yaşta azalır, bu durum özellikle erken evre ve östrojen reseptörü pozitif olgularda görülmektedir .

Amerika Birleşik Devletlerinde tanı konulan meme kanseri olgularının 2/3’ü 55 yaş ve üzerindedir . Meme kanserinde en önemli risk faktörleri içinde iki birinci derece akrabasında meme kanseri varlığı, BRCA 1-2 gen mutasyonu, postmenopozal dönemde meme dansitesinin yoğun olması (≥%75 dens) ve bir memede malignite varlığıdır. Hormonal risk faktörleri içinde menarş <12y, menopoz >55y, ilk miad gebeliğin 30 yaşından sonra olması, obezite, nulliparite ve laktasyon olmaması sayılmaktadır; yani uzun dönem östrojen maruziyeti meme kanseri gelişiminde önemli yer tutmaktadır .

Hormon tedavisi ve meme kanseri arasındaki net olmayan ve tam olarak açıklanamayan ilişki vardır. Bu ilişkinin açıklanmasında iki teori bulunmaktadır. Hormon tedavisi meme dokusunda mutasyonları artırarak meme kanserine neden olmaktadır (primer tümör gelişimi) ya da HT tanı konulamayan meme kanserinin büyüme hızını artırmaktadır (promote etki). İkinci kuram elimizdeki veriler ışığında akla daha yatkın gelmektedir. Meme kanserinde hücrelerin doubling time’ı 50-100 gündür, yani tümör boyutunun 1 cm’ye ulaşması için 30-35 doubling gerekmektedir ya da bir meme kanseri hücresinin klinik olarak ya da mamografik olarak teşhis edilebilmesi için (>1 cm) 10-15 yıllık bir sürece ihtiyaç vardır .

Postmenopozal dönemde hormon tedavisi ve meme kanseri arasındaki ilişkinin incelenmesinde HT’nin başlangıç zamanı, kullanım süresi, dozu ve kombine HT verilip verilmediği değerlendirilmektedir. Fakat yine de HT’ye bağlı artan meme kanseri riskinin ancak kişide diet ve obezite gibi yaşam stili ile ilgili faktörler kadar olduğu unutulmamalıdır.

Kombine hormon tedavisi meme kanseri gelişiminde daha etkin görünmektedir. WHI çalışmasının ilk sonuçları ve reanalizine göre, meme kanseri gelişiminde en büyük risk grubu, östrojen ve progesteron kombinasyonu alan olgularda HT’nin menopoz sonrasında kısa dönemde başlanması ve uzun dönem kullanılmasıdır.WHI çalışmasında kombine HT alan grupta ilk 2 yıl meme kanseri insidansı kontrole kıyasla daha az saptanmıştır, bu konudaki açıklama HT’ye bağlı mamografide meme dansitesindeki artmanın tanıda gecikmeye neden olmasıdır.

Takipte meme kanseri insidansı bu grupta placebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuş, aynı zamanda saptanan tümor çapı daha büyük saptanmıştır . Ayrıca çalışma kolunun durdurulmasını takiben, mamografik tarama sıklığı değişmemesine rağmen, meme kanseri insidansında belirgin azalma saptanmıştır. Bu durum HT’nin bırakılmasının preklinik tümörlerde regresyona yol açması olarak açıklanmaktadır .

Kombine HT’de kullanılan progesteron tipinin meme kanseri üzerine etkisinde progesteron tipleri ile ilgili belirgin bir fark gösterilememiştir, ancak çok yeni bir çalışmanın sonuçlarına gore, didrogesteron kullanan grupta meme kanseri insidansı daha az bulunmuştur . Bu çalışmada didrogesteron ve metaboliti dihidrogesteronun meme kanseri hücre kültürlerinde östrojen üretimini inhibe etmesi ve ayrıca, östrojen varlığında meme kanser hücrelerinde apoptozis/proliferasyon oranını artırması gerekçe olarak gösterilmiştir .

Meme kanseri ve HT’de diğer önemli konu hormon kullanımının tümörün tipi ve prognostik özelliklerini etkilemesidir. HT kullanımı daha fazla lobüler, tübüler ve mikst tip meme kanseri gelişimi ile ilgilidir. Ayrıca bu tümörlerde iyi prognostik özelliklere sahip östrojen reseptör pozitifliği ve düşük grade tümör varlığı daha çok izlenir .Ayrıca Slanger ve ark’nın çalışmasına gore HT duktal tümörlerde iyi prognostik özelliklerle ilişkilidir . İsveç kohort çalışmasının sonuçlarına göre HT kullanan gruptaki invaziv meme kanserinin prognozu daha iyidir, ancak bunda sadece iyi prognostik özelliklerin değil, aynı zamanda HT grubunda eğitimli ve daha iyi takipli hasta grubunun bulunmasının da etkili olduğu belirtilmektedir .

Over kanseri

Epitelyal over kanseri ender karşılaşılan bir malignitedir, postmenopozal dönemde 10000 kadın yılında 3 vakaya rastlanmaktadır, buna karşın mortalitesi çok yüksek bir malignitedir (33,34). Hormon tedavisi ve epitelyal over kanseri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi zordur. Hastalığın insidansının az olması, risk faktörlerinin anlamlılığının saptanmasını zorlaştırmaktadır.

Epitelyal over kanserinin reprodüktif ve hormonal faktörler bakımından endometrium kanseriyle ortak noktaları vardır; doğum yapmış, oral kontraseptif kullanan ve erken menopoza giren kadınlarda daha az rastlanmaktadır (35,36).

Greiser ve ark’nın 1966-2006 yılları arasında yapılan 42 çalışma ve toplam 12.238 olgunun değerlendirildiği metaanalize göre, HT alan kadınlarda kullanmayanlara kıyasla over kanserinin %30 daha fazla rastlandığı ve sadece östrojen tedavisinin kombine HT’ye kıyasla over kanseri gelişiminde daha fazla riske sahip olduğu sunulmaktadır. Kombine HT kendi içinde kıyaslandığında ise siklik kullanımın kontinü kullanıma kıyasla daha riskli olabileceği bildirilmektedir (37).

Yeni sunulan bir derlemeye göre, tek başına östrojen kullanımı ve over kanseri arasındaki ilişkide etkinin kullanım süresiyle doğrudan ilişkili olduğu ve bu etkinin progesteron kullanımıyla bloke edilebileceği bildirilmektedir. Ancakprogesteronun günlük verilmesinin östrojenin etkisini tamamen engellemesi konusu net değildir (38).

Amerikan Üreme Tıbbı Derneği kombine HT’nin over kanseri gelişiminde risk oluşturmadığını, tek başına östrojen kullanımının over kanseri gelişiminde küçük ama anlamlı risk artışına sahip olduğunu, bu risk artışının özellikle 10 yıl ve üzeri kullanımda görüldüğünü belirtmektedir (8).

Endometrium kanseri

Endometrium kanserinin insidansı yaklaşık olarak her 10000 kadın yılında yılda 6 vaka olarak verilmektedir (9). Hormon tedavisi ve endometrium kanseri arasındaki ilişki karşılıksız östrojen kullanımıyla ilişkilidir. Risk östrojen tedavisinin dozu ve süresine bağlı olarak artmaktadır. Standart dozda 3 yıl ve üzeri kullanımda risk 5 kat artarken, 10 yıl kullanıldığında risk 20 kata kadar artmaktadır. Artmış risk ilaç bırakıldıktan sonra yıllarca devam etmektedir (1).

Düşük gradeli endometrial stromal sarkomlar hormon bağımlıdır. Endometrium kanserine kıyasla çok ender rastlanmakla beraber, endojen ve eksojen hiperöstrojenizmle ilişkilidir (39).

Serviks kanseri

Postmenopozal HT serviks kanseri insidansını artırmamaktadır. Büyük olasılıkla HT alan kadınların daha sık kontrol edilmesi ve servikovajinal smear alınması nedeniyle, HT grubunda serviks kanserine karşı koruyuculuğu olduğu sunulmuştur (40,41). Evre I ve II serviks kanseri olgularında HT’nin serviks kanserinde nüks gelişmesi ve yaşam süresi üzerinde etkisi yoktur (42).

Kolon kanseri

Postmenopozal dönemde kolon kanseri yaklaşık olarak her 10000 kadın yılında yılda 16 vaka olarak verilmektedir (9). Diyet, aile öyküsü, hormonal durum ile kolon kanseri arasında ilişki vardır. Sekonder safra asitlerinin kolon kanseri hücrelerinde potansiyel tümör promote edici etkisi nedeniyle, barsak mukozasında sekonder safra asitlerinin azaltılacağı durumlar, kolon kanseri insidansını azaltmada etkili görünmektedir. Kadınlarda gebelik ve hormon tedavisi bu koşulu sağlamaktadır. Hormonal durum ve kolon kanseri arasındaki ilişkide kolon mukozasında östrojen reseptör pozitifliği önemlidir. Kolon kanseri olgularında barsak mukozasında dominant olan ERβ pozitifliği daha az bulunmaktadır (43,8).

Hormon tedavisi ve kolon kanseri konusunda yapılan iki metananalizin sonuçlarına göre, HT kolon kanseri insidansını etkilememekle beraber, HT kullanan grupta (kullanım sırasında) kolon kanseri riski yaklaşık %30 oranında azalmaktadır (43,44).

WHI çalışmasının sonuçlarına göre kombine HT alan grupta plasebo alan gruba kıyasla invaziv kolon kanseri daha az görülmektedir. Yani lokal tümörde azalma metastatik veya bölgesel yayılımlı tümör grubuna kıyasla daha az izlenmektedir. Eğer invaziv tümör grubu incelenirse, HT grubunda lenf nodu metastazı anlamlı olarak daha fazla olduğu görülmektedir (45). WHI çalışmasındaki hastaların tedavisiz takip dönemini içeren (7-8 yıl) yeni bir değerlendirmenin sonuçlarında, HT’nin kolon kanserinde klinik olarak anlamlı bir yarar sağlamadığı sunulmaktadır (46).