Hiperplazilerin Tedavisi

Hiperplazilerin Tedavisi

Endometriyal Hiperplazilerin Tedavisi

GİRİŞ
Endometriyal hiperplaziler, progesteronla karşılanmamış endojen veya eksojen östrojenik uyarıya bağlı olarak, belirli bir endometriyal doku ünitesinde hücre sayısının artışı olarak tanımlanabilir. Toplumda gerçek görülme sıklığı bilinmemektedir. Karşılanmamış endojenik östrojenik uyarı, obez, perimenopozal, postmenarşial dönemde kronik anovulasyona sekonder olarak sık görülür. Ayrıca polikistik over sendromlu kadınlarda, fonksiyonel over tümörü (granüloza hücreli tümör) olanlarda da sıktır. Çoğunlukla hastalar anormal uterin kanama yakınması (postmenopozal kanama veya menorajimetroraji) ile doktora başvururlar. Bazen de postmenopozal artmış endometriyal kalınlık (EK ≥5 mm) veya premenopozal, nonsiklik ve persistan endometriyal kalınlık (EK ≥11 mm) saptayan hekim hastaya biyopsi önerir. Anormal uterin kanama veya artmış endometriyal kalınlık durumunda alınan endometriyal örneğin histopatolojik incelenmesiyle tanı konur. Endometriyal hiperplazilerin önemi, endometriyal endometiroid kanserle ilişkisinden kaynaklanır. Bu konuya ilk dikkat çeken, 1900 yıllarında Thomas Cullen olmuştur. Gerçekten de daha sonra yapılan çalışmalar, endometriyal hiperplazi ve kanser arasında morfolojik devamlılık ve genotipik özellikler bakımından benzerlik olduğunu göstermiştir. Mikrosatellit instabilite, PTEN ve KRAS mutasyonları her iki patolojide de mevcuttur.1,2 Endometriyal hiperplazilerden bazıları prekanseröz olarak kabul edilmektedir. Hiperplazilerin doğru tanısı, sınıflaması, malignite potansiyellerinin belirlenmesi ve buna göre tedavi edilmesi hem kanser profilaksisi hem de hastanın yaşam kalitesi açısından son derece önemlidir.

SINIFLAMA
Günümüze kadar endometriyal hiperplaziler, birçok kez değişik şekillerde sınıflandırılmışlardır.Uzun yıllar devam eden sınıflama kargaşası, 1975 yılında WHO (World Health Organization) klasifikasyonu ile kısmen de olsa bir düzene sokulmuştur.

Bu sınıflama ile endometriyal hiperplaziler üç ana gruba ayrılmıştır:
1. Kistik endometriyal hiperplaziler: Kistik dilate glandlarda ve stromada yaygın proliferasyonla karekterizedir.
2. Adenomatöz hiperplaziler: Fokal glandüler proliferasyon ;glandüler kalabalıklaşma ve kompleks görünüm vardır.
3. Atipik endometriyal hiperplaziler: Glandlarda yoğun proliferasyon ve belirgin sitolojik atipi mevcuttur.

Kurman ve ark. 1985 yılında kistik ve adenomaöz hiperplazilerin %3, atipik hiperplazilerin %22 oranında endometriyal andometroid adenokarsinoma progrese olduklarını bildirmişlerdir. Ferenczy ve ark. 1989 yılında bu oranları %0 ve %25 olarak raporlamışlardır. Bu çalışmalar, gerçek prekanseröz hiperplazinin saptanmasında kesin kriterin sitolojik atipinin varlığı olduğunu göstermiştir. Bu görüşlerle, 1994 yılında WHO endometriyal hiperplazileri yeniden klasifiye etmiş, sitolojik atipinin varlığı birinci önceliği alırken, glandüler çoğalmanın şiddeti ikinci derece önemli kabul edilmiştir.3 Son zamanlarda ise komputerize morfometrik ve morfolojik kriterler kullanılarak EIN (Endometriyal İntraepitelyal Neoplazi)sınıflaması gündeme gelmiştir (Tablo 391).
WHO 1994 Sınıflaması

FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics), ISGYP(International Society of Gynelocological Pathologists) ve WHO gibi uluslararası kuruluşlar tarafından da yaygın olarak kullanılan bu klasifikasyonda, endometriyal hiperplaziler dört ana başlık altında incelenmektedir.Bu sınıflamada strüktürel mimari ve sitolojik özellikler dikkate alınmaktadır. Yapısal mimari basit veya kompleks olarak, hücresel olarak ise atipik veya atipisiz şeklinde tanımlanmaktadır. Sitolojik atipi nükleer karakteristiklerine göre belirlenmektedir. Adenomatöz hiperplazi ve kistik glandüler hiperplazi isimlendirilmeleri terkedilmiştir. Atipik endometriyal hiperplazi (AEH) terimi, hem basit hem de kompleks atipik hiperplazileri kapsamaktadır. Atipinin varlığı ile kansere progresyon ve kanserle birlikte olma arasında yakın ilişki bildirilmiştir. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, endometriyal hiperplazilerin, endometriyal endometroid adenokarsinoma ilerleme riskleri uzun bir zaman diliminde araştırılmış ve simple hiperplazi için RR=2.0; kompleks hiperplazilerde RR=2.8 ve atipik hiperplaziler için bu oran RR=1448 olarak bildirilmiştir.4 Diğer bir çalışmada ise, kompleks atipisiz hiperplazilerin kansere progresyon oranı %2 (8/390), atipik hiperplazilerde ise %92 (58/112) olduğu raporlanmıştır. Bazı kompleks atipisiz hiperplazilerin %10.5 oranında atipik kompleks hiperplaziye dönüştüğü yine bu çalışmada vurgulanmıştır.5 Atipik endometriyal hiperplazilerin %1343 oranında grade 13 endometriyal endometroid kanserle eş zamanlı bulunabileceği birçok çalışmada gösterilmiştir.6,7

Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

WHO 1994 Sınıflamasının Eleştirisi
Bu konuda en sık yapılan eleştiriler, karmaşıklığı ve tanının tekrarlanabilirlik oranının (reproducibility) oldukça düşük düzeyde olmasıdır. Bu konu geçmişte yapılan, bazı çalışmalarda da vurgulanmıştır. Son zamanlarda GOG (Gynecologic Oncology Group) tarafından yapılan bir prospektif oldukça geniş serili bir çalışmada, atipik endometriyal hiperplazilerde tanının tekrarlanabilirliği ile ilgili sonuçlar yayınlanmıştır.8 Çalışmaya 302 atipik endometriyal hiperplazi (AEH) tanısı almış kadın dahil edilmiştir.Olgulara endometriyal biyopsi spesmenlerinin patolojik tetkiki sonucu tanı konmuştu. Hastaların yaş ortalaması 57 ve %31’i 50 yaşında veya daha genç idi. Tüm hastalara biyopsi ile tanıyı takiben 12 hafta içinde histerektomi yapılmıştı. Patoloji örnekleri bir panelde, üç jinekopatolog tarafından bağımsız olarak, kör protokolle yeniden değerlendirildi. Üç pataloğun aynı tanıyı koyma oranı %40 olarak bildirildi. Orjinal tanı ile yeniden gözden geçirme sonucu konan tanı arasında uyumsuzluk oranı %62 olarak belirlendi.Tanının tekrarlanabilirlik oranı en yüksek adenokarsinomlarda (k: 0,51) en düşük AEH’lerde (k: 0,28) bulundu. D&C ile alınan örneklerde tekrarlanabilirlik oranı pipelle gibi küçük biyopsi yöntemleri ile alınan örneklerden de yüksek olarak belirlendi (k: 0,47 vs 0,260,36). Orjinal AEH tanısının tekrarlanabilirliği konusunda, panel jinekopatologların üçte ikisi %38 oranında hemfikir olduklarını beyan etmişlerdir. Bu çalışmanın en önemli sonuçlarından birisi, endometriyal biyopsi ile AEH tanısı konan olguların, histerektomi spesmenlerinde %43 oranında endometroid adenokarsinom saptanmış olmasıdır. Bu bulgulara göre, endometriyal hiperplazilerin tanısındaki intra ve interobserver varyasyonun yüksekliği, yönetimde sorunlara yol açmaktadır. Bu durum yeni sınıflama arayışlarına yol açmıştır. WHO 94 klasifikasyonunda tanı tekrarlanabilirlik oranını artırmak ve daha basitleştirmek için çeşitli görüşler ileri sürülmüştür.Bunlardan birisi simple ve kompleks atipik hiperplazileri, hiperplazi; AEH ve iyi differansiye endometroid adenokarsinomları, endometroid neoplazi olarak birleştirme önerisidir.Son zamanlarda ise, EIN (endometriyal intrepitelyal neoplazi)sınıflaması gündeme gelmiştir. Bu sınıflamaya göre, basit ve kompleks atipisiz hiperplaziler için benign endometriyal hiperplazi; gerçek endometroid prekürsörü olan hiperplaziler içinse EIN terminolojisi kullanılması teklif edilmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalar, EIN tanısı almış hastalarda endometroid adenokarsinom oranının 45 kat arttığını göstermiş ve EIN’ler gerçek kanser prekürsörleri olarak kabul edilmiştir.912

EIN Sınıflaması
Bu klasifikasyon sisteminde, EIN lezyonları, AEH’lerden tamamen farklı olarak belirtilmiştir. EIN gerçek endomedroid kanser öncül lezyonu olarak kabul görürken, diğer hiperplaziler benign lezyonlar olarak değerlendirilmektedir. EIN tanısı için, aşağıda belirtilen tüm moleküler morfometrik ve morfolojik kriterlerin lezyonda bulunması zorunludur. Bu kriterler: (a) monoklonal gelişim; (b) lezyon çapının 1 mm’den uzun, gland sayısının 10 fazla olması; (c) gland volümünun stroma volümünden fazla olması (volume pereentage stroma <%55); (d) sitolojik değişikliklerin, çevre normal endometriyumdan belirgin farklı olması. Bu sınıflamanın klinik pratiğine girebilmesi için, güvenirliğinin gösterilmesi ve tanı tekrarlanabilirlik oranının yüksek olması gerekmektedir. EIN sınıflaması günümüze kadar genel bir kabul görmemiştir ve hasta yönetiminde klinik kullanıma girememiştir.

EIN Sınıflamasının Eleştirisi
EIN kompüterize morfometrik ve morfolojik tanı kriterinin güvenilir ve bu patalojiye has olup olmadığı ile ilgili birçok araştırma yapılmış ve sonuçları yayınlanmıştır. Monoklonal gelişim sadece EIN’ye spesifik bir bulgu değildir. Simple hiperplazilerde %35, komplekslerde %67 oranında monoklonal gelişim gösterilmiştir.13 Aksine atipik kompleks hiperplazilerin %25’i, endometroid adenokarsinomların %22’si poliklonal gelişim göstermektedir. Sonuç olarak EIN’lerde monoklonalite önemli özellik olmakla beraber ayırdedici değil, telkin edicidir.14

Sıkıca paketlenmiş (crowded) glandların 1 mm2 alandan küçük olması veya 10 glanddan az olması değerlendirme için yetersizdir.Bu büyüklükte bir lezyon, endometriyal karsinogenezisin erken evrelerini temsil edebilir. EIN lezyon büyüklüğünün 1 mm’den büyük olmasına ve stroma /gland oranının %55’den fazla olmasına çok önem verilmesine rağmen (volum percentage stroma <%55), kompleks hiperplazilerin çoğunluğunda glandüler komponent %55’in üzerindedir. Ayrıca iyi diferensiye endometroid adenokanserlerin çoğunluğunda stromal volüm oldukça yüksektir.15 EIN lezyonunun çevre normal endometriumdan belirgin farklı olması bulgusu önemlidir, ancak her prekanseröz lezyondan beklenen bir özelliktir. AEH’ lerde de bu özellik saptanabileceği gibi, EIN lezyonlarında da sitolojik atipi saptanabilir. ECG (endometriyal collaborative group) çalışmalarına göre, AEH’ lerin %78’i EIN olarak yeniden klasifiye edilmiştir.16 Son yıllarda EIN sınıflamasının WHO 94’den daha avantajlı olduğuna dair çalışmalar yayınlanmıştır. Tanının tekraralanabilirliği ile ilgili araştırmaların çoğunluğu ECG tarafından yapılmıştır. Bağımsız grupların çalışması son derece sınırlıdır.8,10,12 EIN sınıflamasında çok önemli bir yer tutan ve kesinlikle önerilen kompüterize morfometrik analiz, diğer ismi ile D skor (volume percentage stroma, en kısa nükleer aks ve gland dış yüzey dansitesi) özel ekipman ve çok iyi eğitilmiş personel gerektirmektedir. Bunun günlük laboratuvar pratiğinde uygulanması en azından bugün için zor görünmektedir.10 Günümüzde, monoklonalite veya gland/stroma kantitatif ölçümünün, uzun ve kısa vade endometriyal kanser gelişme riskini belirlemedeki değerini gösterecek izlem bilgileri henüz yoktur.15

Sonuç
Endometriyal hiperplaziler, bir proliferatif hastalıklar spekturumudur. Bu spektrum, basit kompleks atipisiz hiperplazilerle başlamakta, AEH veya EIN gibi prekanseröz lezyonlarla devam etmekte ve iyi diferansiye endometroid kanserlerle sonuçlanmaktadır. Endometriyal patolojiler oldukça heterojendir. Bu nedenle mevcut sınıflama yöntemlerinden hiçbiri tanı tekrarlanabilirliği ve tanıya güvenilirlik yönünden yeterli görülmemektedir. Bu konuda daha objektif fikirlere dayalı, hastalığın davranışını gerçekten öngörecek ve klinik yönetimde yol gösterecek sınıflamalara ihtiyaç olduğu ve bu konuda çalışmaların devam etmesi gerekliliği açıktır. Ancak günümüzde endometriyal hiperplaziler halen WHO 94 sınıflamasına göre menaje edilmektedir. Burada en önemli kriter atipinin varlığı ve AEH’lerle birlikte invaziv endometriyal kanserin eş zamanlı birliktelik gösterebileceği gerçeğidir.

YÖNETİM
Endometriyal hiperplazi tanısı almış bir hastanın yönetiminde iki önemli faktör dikkate alınmalıdır. Bunlardan birincisi hiperplazinin spesifik histopatolojik tipidir. Hiperplaziler tiplerine göre malignite potansiyeli taşırlar. Basit ve kompleks atipilerin kansere progresyon oranları oldukça düşüktür. AEH’de ise bu oranlar oldukça yüksek olması yanında, endometroid adenokarsinomlarla birliktelik oranları %42’leri bulmaktadır7 (Tablo 392). İkinci önemli faktör ise hastanın yaşı, çocuk isteği gibi uterusunun korunmasını gerektiren kondisyonlardır. Bu iki faktör düşünülerek hangi tedavi modalitesinin optimal yönetim sağlayacağı konusunda, hastanın da katılımı sağlanarak tedavi planlanmalıdır.

Endometriyal hiperplazilerin tedavisinde birçok seçenek vardır. Tedavi modaliteleri genelde iki ana gruba ayrılabilir. Medikal tedavi seçeneklerinden en çok bilinen ve uygulanan progestogenlerdir. Definitif tedavisi ise histerektomi ile mümkündür. Doğru tedavi için doğru tanının konması çok önemlidir. Tedavi öncesi fonksiyonel over tümörlerinin ve endometriyal kanserin ekarte edilmesi için yaygın çaba harcanmalıdır (Tablo 393).

ATİPİSİZ ENDOMETRİYAL
HİPERPLAZİLERİN YÖNETİMİ
Simple veya kompleks atipisiz endometriyal hiperplazilerin tedavisinde primer yaklaşım, izlem veya medikal tedavi seçenekleri olmalıdır. Genellikle histerektominin yeri yoktur veya son derece sınırlıdır. İleri hasta yaşı ile birlikte tekrarlayan anormal uterin kanamalar, ilave patolojiler ve persistans bazen histerektomiyi zorunlu kılabilir. Atipisiz hiperplaziler çoğunlukla regrese olabilirler. Kompleks atipisiz hiperplaziler için bu oran %70 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle bazı hastalarda dilatasyon ve küretajı takiben tedavi vermeksizin hastalar izlenebilir.20

Medikal tedavide en sık kullanılan ve en fazla deneyim olan ilaçlar progestojenlerdir. Hiperplastik dokuda desidualizasyon ve atrofiye neden olurlar. Değişik progestojenler, farklı yollardan, farklı süre, zaman ve dozlarda kullanılmaktadır. Genellikle kullanılan progestojenlerin ülkemizdeki ismi ve formülasyonları Tablo 394’te görülmektedir.

Genellikle önerilen tedavi, 3 ay süre ile, her ay 14 gün oral progestin kullanımıdır. Bu amaçla, medroksiprogesteron asetat 1020 mg/gün, megestrol asetat 80160 mg/gün dozunda en sık kullanılan progestinlerdir. Üç aylık tedavinin sonunda, progesteron çekilme kanamasını takiben hastalar yeniden evalue edilmeli ve endometriyal biyopsi alınmalıdır ve üç aylık aralarla bir yıl izlenmesi önerilir. Persiste olgulara üç aylık ilave tedavi verilip tekrar örneklenir ve yanıt veren olgular izleme alınır. İleri yaş, persiste olgular, rekürren vakalarda histerektomi definitif tedavi seçeneği olabilir.21 Persistan olgulara doz artırılarak 40 mg/gün medroksiprogesteron verilmesi ve üç ayın sonunda tekrar endometriyal örnek alınması diğer bir yaklaşımdır.22

Çocuk isteyen genç kronik anovulasyonu olan hastalara, progesteron tedavisini takiben ovulasyon indüksiyonu yapılabilir. Bu amaçla klomifen sitrat tercih edilebilir. Çocuk istemeyen genç hastalara ise kombine oral kontraseptif önerilmelidir.Atipisiz endometriyal hiperplazilerin progestin tedavisine yanıt oranı en az %84 olarak raporlanmaktadır.20,21
Sınırlı sayıda hastada, Levenorgesterol serbestleştiren intrauterin sistem (LNGIUS) uygulanmış ve %96 oranında regresyon raporlanmıştır.23 LNGIUS ayrıca tamoksifen kullanan meme kanserli hastalarda endometriyal kanser ve hiperplazi profilaksi amacıyla uygulanmıştır. Sadece endometriyal polip gelişimini engellediği bildirilmiştir. Hiperplazi ve endometriyum kanserini önleyici etkisi gösterilememiştir. Meme kanserinin rekürrensini arttırıcı etkisi raporlanmamıştır. Can sıkıcı kanama şikayeti genellikle kompliyansı olumsuz etkilemektedir.23

Sınırlı sayıda hastada aromataz inhibitörleri (letrazole 2.5 mg/gün, anastrazol 1 mg/gün12 ay) verilmiş, bir yıllık izlem süresince rekürrens saptanmamış, endometriyal örneklerde atrofi bulunmuştur.24,25 Daha geniş serilerde çalışmalara ihtiyaç vardır.Gonadotropin serbestleştirici hormon analoğu verilen hastalarda (GnRHa), 2 yıllık izlemde %19 oranında rekürrens bildirilmiştir.Özellikle atipik endometriyal hiperplazilerde etkinliği azdır.26,27 Histeroskopik endometriyal rezeksiyon ve değişik yöntemlerle uygulanan endometriyal ablasyon girişimlerinin başarısı henüz sınırlı olup bu olguların çoğunluğuna sonradan histerektomi operasyonu yapılmaktadır.28
Sonuç olarak atipisiz endometriyal hiperplazilerin spontane regresyon oranları yüksek, progesteron tedavisine iyi yanıt veren, persistans ve progresyon oranlarının düşük patolojiler olduğu akılda bulundurularak yönetimlerinin yapılması uygun olur. Histerektominin tedavideki yeri sınırlıdır.

Atipisiz Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

ATİPİK ENDOMETRİYAL
HİPERPLAZİLERİN YÖNETİMİ
Atipik endometriyal hiperplazilerin tedavisinde ilk yaklaşım histerektomi olmalıdır.29,30,31 Eğer bu patolojiler tedavi edilmez ise endometriyal kansere progresyon oranları yüksek olduğu gibi, birlikte invaziv endometrioid kanser olma olasılığı da oldukça yüksektir.7 Günümüzde kanser birlikteliğini gösterecek bir patoloji yöntemi yoktur. Belki gelecekte yeni EIN klasifikasyonunun yararlı olabileceği umulabilir. Histerektomi yapılan atipik endometriyal hiperplazi olgularında, hasta ile kanser çıkabileceği konsülte edilmeli ve bilgilendirilmelidir. İntraoperatif patoloji konsültasyonu ve “frozen section” her zaman olmasa da çoğu zaman yararlı olabilir. İnvaziv kanser saptanan olgularda kapsamlı cerrahi evreleme prosedürü, hastayı gereksiz reoperasyondan koruyacaktır. Primer histerektomi girişimi olarak, vajinal histerektomi, laparoskopik asitte vajinal histerektomi de duruma göre tercih edilebilir. Ooferektomi konusu, genç hastalarda hasta ile tartışılmalıdır. Çocuk doğurmak isteyen, histerektomiyi reddeden veya medikal durumu cerrahiye uygun olmayan hastalarda progestin tedavisi yapılabilir. Tedavinin siklik veya kontinü verilip verilmeyeceği konusu açık değildir. Siklik kullanmanın, progestin çekilmesi ile endometrium dökülmesine yol açacak olması teorik bir avantaj olarak görülebilir. 160 mg/gün megesterol asetat veya yüksek doz medroksiprogeseron asetat, 2040 mg/gün on dört gün verilebilir. Endometriyum 3 ay aralarla bir yıl süre ile biyopsi ile izlenmelidir. Biyopsiler progestin kanamasından sonra yapılmalıdır. Tedavinin üç ay ya da altı ay olması konusu tartışmalıdır. Düşük progestin dozlarında rekürrens ve persistans oranı yüksektir.31,32,33 Progestin tedavisi ile evre 1A grade 1 endometriyal karsinomalarda bile başarılı gebelikler bildirilmiştir. Ancak progestin tedavisi sonrası rekürrens ve progresyon oranı sık olduğu için atipik endometriyal hiperplazili hastalar aile planlamasını tamamlayana kadar üç aylık periyodik intervallerle izlenmeli, sonunda definitif cerrahi tedavileri yapılmalıdır.

Kompleks Atipili Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

 

Kompleks Atipisiz Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

SONUÇ
Endometriyal hiperplaziler bir hastalık spektrumudur. Reprodüktif yaşamın başlangıç ve son dönemlerinde sıktır. Obezite, kronik anovülasyon, PCOS, feminizan over tümörleri oluşum riskini artırmaktadır. Bugüne kadar hastalığın malignite potansiyelini yansıtacak ve ideal yönetimi olası kılacak bir sınıflama yöntemi geliştirilememiştir. Bu konuda çalışmaların devam edeceği muhakkak olmakla beraber WHO 94 klasifikasyonu klinik yönetimde halihazırda en pratik sınıflama gibi görülmektedir. Atipisiz kompleks hiperplazilerin tedavisinde histerektomi sınırlı bir yere sahiptir. Progestin tedavisi ile bu grupta yüksek oranda regresyon oluşturulabilmektedir. Atipik hiperplazilerde konkomitant kanser varlığı halen bir sorun olarak ortada durmaktadır. Progestin tedavisi sonrası, persistans ve rekürrens oranları halen yüksektir. Bu grupta seçkin tedavi histerektomidir. Laparoskopik histerektomi tercih edilmeli, konkomitant kanser varlığında, laparoskopik cerrahi ile yeniden evreleme duruma göre düşünülmelidir. Fertilite arzusu olan hastalarda yüksek doz siklik veya kontinü, üç aylık veya altı aylık progestin tedavisi uygun yaklaşımdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

 

Kompleks Atipili Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

Kompleks Atipisiz Endometrial hiperplazilerin tedavisi Ankarada Prof Dr Polat Dursun tarafından başarı ile yapılmaktadır.

KAYNAKLAR
1. OrboA, Nilsen MN., Arnes MS, Heltersen I, Larsen K. Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometriyal cancer in 68 patients with endometriyal hyperplasia. Int 1.gynecal Pathal 22:141148, 2003
2. Baak 18, Van Diermen B, Steinbakk A, Janssen E, Skaland Iefal. Lack of PTEN expression in endometriyal intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression. Hum. Pathal 36:555561, 2005
3. Seully RE, BonfigliOTA, Kurman RS, Silverberg SG, Wilkinson ES. Histological typing of female genital tract tumors. Springer Berlin.
4. Lacey JV jr, loffe OB, Ronnet BM, Rush BB, Richesson DA, Chalterige N, etol Endometriyal carcinoma risk among women diagnosed with endometriyal hyperplasia: the 34year experience in a large health plan. Br.j.cancer 98:4553, 2008
5. Horn LC, schnurrbusch U, Bilek K, Hentschel B, Einenkel, 1. Risk of progression in complex and atypical endometriyal hyperplasia: clinicopathological analysis in cases with and without progestinogen treatement. Int.j.Gynecal Cancer. 14:348353, 2004.
6. Trimble CL, Kauderer J, Silverberg S, Curtin J, Lim PC, etal. Concurrent endometriyal cancer (EC) in women with biopsy diagnosis of atypical endometriyal hyperplasia (AEH): A Gynecologic Oncology Group (GOG) Study. Gynecal Oncal 92(1):393 (SGO #2) 2004
7. Trimble CL, Kauderer J, Zaino Retal: concurrent endometriyal carcinoma in women with biopsy diagnosis of atypical endometriyal hyperplasia: A Gynecologic Oncology Group Study Cancer 106(4):812819, 2006
8. Zaino RJ, Kauderar J, Trimble CL, Silverberg SG, Curtin JP, Lim PC, Gallup BG. Reproducibility of diagnosis of atypical endometriyal hyperplasia: A Gynecologic Oncology Group Study Cancer, 106:804811, 2006
9. Mutter GL, Endometriyal intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometriyal Colloborative Group Gynecal Oncol 76:287290, 2000
10. Mutter GL, Baak JPA, Crum CP, Richart RM, Frencezy A, Faquin WC. Endometriyal precancer diagnosis by histopathology, Clonal analysis and computerized morphometry. J.Pathal 190: 462469, 2000
11. Baak JP, Mutter GL, EIN and WHO94. considering the classification of endometriyal hyperplasia. J.Cln.Pathal. 58:16.2005
12. Mutter GL, Zaino RJ, Baak JP, Brentley RC, Rubby SJ. Benign endometriyal hyperplasia sequence and endometriyal intraepithelial neoplasia. Int.J.Gynecal Pathol 26:103114, 2007.
13. Yılmaz I, Baloglu H, Haholu A, Barber U, Yıldırım S, Argur AR. Objektive risk definition for endometriyal lesion spectrum: a diagnostic algorithm Gynecal Oncol 105:451456, 2007.
14. Mutter GL, Histopathology of genetically defined endometriyal precancers. Int.J.Gynecal Pathol 19:301309, 2000
15. Prat J. Histologic diagnosis of endometriyal hiperplasia. Virchows Areh 441:306307
16. Hecth JL, INCE TB, Baak JB, Baker HE, Mutter GL. Prediction of endometriyal carcinoma by subjective endometriyal intraepithelial neoplasia diagnosis. Med Pathal 18:324330, 2005
17. Kurman RJ, Kaminiski PF, Norris HJ. The behaviour of endometriyal hyperplasia: a longterm study of untreated hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985:56(2):403412, 1985.
18. Baak JP, OrboA, Van Deist PJ et al. Prospective multicenter evaluation of the morphometric Dscore for prediction of the outcome of endometriyal hyperplasies. AM1 Pathal25(7):930935.2001
19. Baak JP, Multer GL, Rubby S, Van Deist PJ, Uyterlinde AM, Orbo A et al. The Molecular genetics and morphometry based endometriyal intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometriyal hyperplasia more accuretelly than the 1994 WHO classification system. Cancer 103:23042312
20. Reed SD, Voigt LF, Newter KM, Garcia R, Allisontik et al. Progestin therapy of complex of endomerial hyperplasia with and without atypia, obstet Gynecal, 113(3): 655662, 2009
21. Hacker NF, Marsden DE, Optimal management of endometriyal hyperplasia, Best praticed Reserch Clinical obs: Gun vol 15 no: 313405, 2001
22. Bultini M1, Jordan S1, Webb PM.The effect of tha levenorgestrel releasing intrauterine system on endometriyal hiperplasia:An Australian study and systematic review.Aust on New Zeland J of obs Gyn 49:316322, 2009
23. Chin 1, Konje 1c, Hickeym. Levenorgestrel intrauterine system for endometriyal protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen(Rewiew)The Cochrone lihrory, issue4, 2009
24. Agorastos t, Vaitsiv, Pantazisk, Efstathiadis E et al.Aromatase inhibitor anastrajele for treating endometriyal hyperplasia in obese postmenopausal women. E, J.Obstet Gynecal and Reprod Biology 1/8:239240, 2009
25. LİH, ChenX, Qiae1.Letrojole as primary therapy for endometriyal hyperplasia in young women.İnt. S. Obst. Gune 100:1012, 2008
26. AgerastosT, VaitsiV, Pasehopoulos AV, etal.Prolonged use of gonadotropinreleasing hormone agonist and tibolene as addback therapy for the treatment of endometriyal hyperplasia. Maturitas 48:125132, 2004
27. Grimbizis G, Tsalikis T, Tjiofa U, Kasopis N et al.Regression of endometriyal hyperplasia after treatment with the gonadotropin releasitg hormone analague triptorelin:a prospecktive study.Human Reprod.14:479484, 1999
28. Jarvela YJ, Santala M. Treatment of non atypic endometriyal hyperplasia using thermal balloon endometriyal ablation therapy. Gyn and obst. invest. 59:202206, 2005
29. Novac L, Grigore T, Cernea N, Niculescu M, Catarcea S. Incidence of endometriyal carcinoma in patients with endometriyal hyperplasia. Eur 1 Gynecal Oncal 26: 561563, 2005.
30. Raltonachaıyonont M, Angsuvathana S, Techatrisak Ketal Clinical and pathological responses of progestin therapy for nonatypical endometriyal hyperplasia a prospective study J. Obstet Gynecal Res.31:98106, 2005
31. Burn JL, Descart E, Boubli B, Dallay D. Endometriyal hyperplasia a review I.Gynecal obstet Bixel rep red (puris) 35:542550, 2006.
32. Ushiyima K, Yahato H, Konishi I, Yasug T, Sarto T etal. Multicenter phase II. Study of fertilitysparing treatment with medraxiprogesterone acetate for endometriyal carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J.Clin.oneal, 90:434440
33. Jobo T, Kawaguchi M, Imai M, Kurometo H. Treatment for complex atypical hyperplasia of the endometrium. Eur J.Gynecal oncal 22:365368, 2001.