GİRİŞ
Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH), plasentadan kaynaklanan ve birbiri ile ilişkili olan hastalıklar zincirini ifade etmektedir. Günümüzde hCG’nin b subünitinin hassas olarak ölçülebilmesi, bunun tümör belirleyici olarak kullanılması ve bu hastalıklarda kemoterapinin etkin olması nedeniyle gestasyonel trofoblastik neoplaziler (GTN) hastalığın yaygın olduğu durumlarda bile tedavi edilebilmektedir. GTH histopatolojik olarak başlıca hidatidiform mol (HM), invaziv mol, koryokarsinom ve placental site trophoblastic tumourPSTT (plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör) olmak üzere dört grupta incelenmektedir. GTN genellikle HM sonrası gelişmesine rağmen terapötik veya spontan abortus, ektopik veya term gebeliği de izleyebilmektedir. Günümüzde histolojik belirleme hastalığa yaklaşımda şart değildir.
GTH’DA EPİDEMİYOLOJİ
Çalışmaların topluma dayalı olarak yapıldığı bölgelerde HM insidansı dünyanın birçok bölgesinde 1000 gebelik için bire yakın ve Japonya’da ise ikiye ulaşan yükseklikte bulunmuştur. Etnik, çevresel ve kültürel faktörlerin insidans üzerindeki etkileri araştırılmış ve çevresel ve kültürel faktörlerin, ırksal faktörler kadar önemli olabileceği gösterilmiştir.1 İnsidansların zaman içinde de değişebileceğini hatırlamamız gerekmektedir. Japonya’nın bir bölgesinde gerek parsiyel mol, gerekse komplet mol insidansının Amerika ve Avrupa düzeyine gerilediği bildirilmiştir.2 Türkiye’den yapılan tüm yayınlar incelendiğinde görülme sıklığı bin doğum için 1.1 ila 10.6, bin gebelik için ise 0.3 ila 18 arasında verilmektedir.3,4 Çalışmaların tümü de referans hastanesi niteliğindeki merkezlerde yapılmıştır. Türkiye’de topluma dayalı yapılan çalışmada ise insidans bin canlı doğum için 0.8, bin gebelik için ise 0.6 olarak saptanmıştır.5 Molar gebelik gelişiminde rol oynayan en önemli risk faktörlerinden biri anne yaşıdır. Üretkenliğin erken ve geç yaşlarında daha sık görülmektedir. Ayrıca üretkenliğin erken ve geç yaşlarında hem parsiyel hem de komplet HM gelişim olasılığı artmaktadır. Artış özellikle komplet HM için ve üretkenliğin ileri yaşlarında daha belirgindir.67 Türkiye’den yapılan çalışmalarda verilerin yetersiz olması nedeniyle bu konuda yorum yapmak mümkün olmamıştır.8 HM öyküsü daha sonra molar gebelik gelişmesi için risk faktörüdür.9 Ailesel rekürren HM’lerde NLRP7 geni saptanmıştır.10
GTN’in tedavisi için histopatolojik veri olması gerekmediğinden koryokarsinom tanısı içeren çalışmalar eski yayınlara dayanmaktadır. Koryokarsinomda en önemli risk faktörü geçirilmiş molar gebelik anamnezidir. Genellikle kabul edilen koryokarsinomun en sık HM olmak üzere abortus ve term gebelik sonucunda gelişmesidir. Koryokarsinomun geliştiği gebelik şekliyle ilgili veriler yayınlarda farklılıklar göstermektedir. Koryokarsinom nadir olarak da ektopik gebelik sonrası gelişebilmektedir.11,12
GTH’DA GENETİK ÖZELLİKLER
HM üzerinde yapılan sitogenetik çalışmalar sonucunda komplet ve parsiyel mol belirlenmiştir. Komplet molün diploid karyotipi mevcuttur. Yaklaşık % 7585’i 46,XX, kalan kısmı ise 46,XY şeklindedir. Diandrik diploidinin oluşumunda pek çok mekanizma öne sürülmektedir. En çok kabul edilen iki mekanizmadan biri nükleussuz veya boş bir ovumun tek bir haploid sperm ile döllenmesi, daha sonra bu kromozomların duplike olmasıdır. Sonuçta 46,XX ve tamamen homozigot bir yapı oluşur. Diğer bir mekanizma nükleussuz veya boş bir ovumun iki haploid sperm ile döllenmesi ile 46,XX veya 46,XY şeklinde bir heterozigot molün ortaya çıkmasıdır. Parsiyel moller genellikle 69,XXX, 69,XXY veya 69,XYY karyotip şekilleri ile triploiddir. Parsiyel molde genoma, bir maternal ve iki paternal yapının katıldığı gösterilmiştir. Bu durum diandrik triploidi olarak isimlendirilir ve fazla haploid komponent paternal orijinlidir. Triploidinin oluşumu için birçok mekanizma ileri sürülmüştür. Bunlardan en çok taraftar bulan iki mekanizmadan biri, ovumun iki haploid sperm tarafından fertilize edilmesidir. Sonuçta 69,XXX, 69,XXY veya 69,XYY yapısı ortaya çıkar. Diğer mekanizmada ise ovum, daha sonra replike olan bir sperm ile döllenir ve ortaya 69,XXX veya 69,XYY yapısı ortaya çıkar.12,13 HM’lerin komplet ve parsiyel olarak belirlenmesi klinik yaklaşım için önemlidir. Bu belirlemede PCR yöntemi ile doku DNA genotiplemesinin etkin olduğu gösterilmiştir.14
GTH’LARDA PATOLOJİK BULGULAR
Gestasyonel trofoblastik hastalık sıklıkla kontrolsüz trofoblast proliferarsyonu sonucu gelişir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) modifiye sınıflamasında bu hastalıklar; komplet/parsiyel hidatiform mol, invaziv mol, koryokarsinom, PSTT, epiteloid trofoblastik tümör, egzejere plasental site ve plasental site nodül olarak isimlendirilmiştir. Komplet mol makroskopik olarak beyaz üzüm salkımına benzemektedir. Çapı 1mm’den 2 cm’e kadar değişen düz, şeffaf, avasküler pembe veya gri hidropik veziküller karakteristiktir. Bu veziküller ince bağ dokusundan oluşan yapılarla birbirleri ile ilişkidedir. Hidropik veziküller hızlı olarak büyüyerek uterin kaviteyi doldurup distansiyona uğratırlar. Embriyo veya fetus gözlenemez. Plasenta, amniotik kese ve amniotik sıvı tanımlanamaz ve intervillöz saha tipik olarak anormaldir. Mikroskopik değerlendirmede üç önemli kriter vardır, bunlar trofoblastik proliferasyon, villuslarda hidropik şişme ve avaskülarizasyondur. Embriyonik veya fetal doku yoktur.
Parsiyel molde embriyo veya fetus ve embriyonik membranlar mevcuttur. Histolojik yapı genellikle mozaiktir, yani hidropik villuslarla birlikte hidropik olmayan villuslar da gözlenir. Parsiyel molün diğer bir özelliği fetal damarların, bazen de fetal eritrositlerin gözlenmesidir. Trofoblastik proliferasyon vardır, fakat genellikle daha az belirgindir. Bazı olgularda vezikülleri gross olarak gözlemek mümkündür. Olguların çoğunda ise düşük materyalinin mikroskopik incelenmesi ile veziküller saptanabilir. Fetus nadiren ikinci trimestere kadar yaşar, miada ulaşması ise daha nadirdir. İnvaziv mol myometriuma invaze olan komplet moldür. Molar doku kolonlar veya plaklar şeklinde myometriuma ilerler ve kan damarlarını invazyona uğratarak lokal kanamaya neden olur. Bazı olgular da ise metastaz şeklinde, vücudun diğer bölgelerine molar doku taşınabilir. Bazen de mol myometriumun tüm kalınlığını içerecek şekilde ilerler ve uterus serozasını da aşarak uterin ruptüre de neden olabilir. Aynı yolla penetrasyon ve perforasyon sonucu diğer pelvik yapıların da tutulumu oluşabilir. İnvaziv molün histolojik kriterleri komplet mol ile aynıdır.
Koryokarsinom gross olarak genellikle sınırları belirli, yüzeyden kabarık, nodüler, koyu kırmızı, hemorajik görünümlü ve pıhtı kıvamında bir tümördür. Tümör genellikle uterin fundusun bir kısmını içerir. Hatırlanması gereken, tümörün sıklıkla uterin duvarda gelişmesidir. Uterin kaviteye ilerleyen tümör olmadığı için uterin kavite örnekleme yöntemleri ile tümörden doku örneği almak genellikle mümkün olmaz. Lezyonun yüzeye doğru ilerlemesi ile yüzeyde nekroz ve ülserasyon gelişir. Tümörün ilerlemesi uterin duvar ve vajene doğru da olabilir. Bu durumda parametrium ve ligamentum latumda tutulum gözlenir. Koryokarsinomun tipik histolojik görünümü trofoblastik hücrelerin kolonlar halinde adale tabakasına doğru ilerlemesidir. Villöz yapı gözlenmez ve hücrelerde önemli düzeyde sitolojik atipi bulunur. Hemoraji ve nekroz tümörün belirgin özellikleridir.
GTH içinde nadir görülen tip olan PSTT’ler belirgin olarak intermediet tipte trofoblastlardan oluşan neoplazmalardır. Bu hücreler normal intermediet hücreler gibi invazyon özelliğine sahiptirler. İmplantasyon bölgesinde tam sınırlandırılamayan kitle adele lifleri arasından ve damar duvarları boyunca infiltrasyon yaparlar. Tüm gebelik şekillerinden sonra gelişebilirler. Ancak olguların büyük çoğunluğunda tümör term gebelik sonrası gelişir. Genellikle uterusta sınırlıdırlar ve hastalığın geç döneminde metastaz yaparlar. Diğer GTH’lara oranla daha az hCG salgılarlar ve relatif olarak hPL salınımı artmıştır. Bu tümörler gestasyonel trofoblastik tümörler arasında en nadir olanlarıdır ve olguların diğer GTH’lardan ayrı olarak rapor edilmesi kabul görmektedir.1516
GTH’LARDA SENTEZ AKTİVİTESİ
Normal trofoblastın, steroid hormonları ve glikoproteinleri de içine alan geniş bir sentez aktivitesi vardır. GTH’lara yaklaşımda en etkili belirleyici sistem hCG tayinidir. Trofoblastik hastalığın erken döneminde eğer hCG değeri serumda 100,000 mİÜ /ml üzerine çıkmazsa teşhiste yardımcı değildir. Bazen normal, özellikle çoğul gebeliklerde de serum hCG değeri bu seviyelere ulaşabilmektedir. Serum veya idrardaki hCG miktarı canlı tümör hücrelerinin sayısı ile yakın paralellik göstermektedir. HCG miktarı canlı hücre aktivitesi ile paralellik gösterdiği için, seviyesindeki yükselme ve düşmeler radyolojik ve diğer tanı yöntemlerinden daha fazla değer taşır. Fakat burada da hatırlanması gereken hCG yarı ömrünün 3048 saat olduğu ve klerensi için belli bir zamanın geçmesi gerektiğidir.
Teşhis esnasında komplet mol olgularının %27’sinde klinik olarak belirgin hipertiroidizm saptanmıştır. Molar doku tarafından tirotropin benzeri maddenin üretimi ile hipertroidizm oluşmaktadır. Bu hastalarda serbest T3 ve T4 değerleri yüksek olarak bulunmuştur. PSTT’lerde hücrelerin büyük kısmının hPL içerdiği gösterilmiştir. Bu nedenle de bu tümörlerin belirlenmesinde hPL’nin yararlı olabileceği bildirilmiştir.17,18
KOMPLET HM’DE KLİNİK DEĞERLENDİRME
Komplet HM’de olguların büyük kısmında görülen semptomdur. Uterin kanama koyu kahverengi olabileceği gibi, bazı olgularda açık kırmızı renkte olabilir. Kanama molar dokunun uterin duvardan ayrılması ile maternal damarlardan meydana gelmektedir. Koyu kahverengi kanamanın nedeni, uterin kavitede biriken kanın önce pıhtılaşması, daha sonra ise likefaksiyon ile dışarı atılmasıdır. Kanamanın uzun sürdüğü ve önemli düzeyde olduğu olgularda anemi gelişmektedir.1922
Aşırı Uterin Büyüklük
Olguların yaklaşık yarısında görülen bulgudur. Koryonik elemanlar ve uterin kavitede biriken kanama bu bulgudan sorumludur.1922
Gebelik Toksemisi
Genellikle preeklampsi şeklinde görülür. Preeklampsi olguların yaklaşık %27’sinde görülen bir semptomdur. Eklamptik nöbetlerin saptanması nadirdir. Gebeliğin erken döneminde toksemi bulgularının saptanması durumunda HM düşünülmelidir. Preeklampsinin özellikle yüksek hCG değeri ve aşırı uterin büyüme bulunan olgularda görüldüğü bildirilmiştir.18
Hipertiroidi
Komplet HM gebeliklerinin %27’sinde hipertiroidi belirtileri görülür. Bu hastalarda serbest tiroksin (T4) ve triiodotiroksin (T3) düzeyleri yüksektir. Bu hastalar hipertiroidinin klinik bulguları ile başvurabilirler. Anestezi ve cerrahinin tiroid krizini başlatabileceği düşünülerek bu hastalara koruyucu olarak beta adrenerjik blokörlerin başlanması veya kısa süreli antitiroid tedavinin verilmesi uygun olacaktır.1922 Bazı olgularda ise ciddi hipertiroidi HM’ün boşaltımı öncesi hipertiroidinin tedavisini gerektirmektedir.
Teka Lutein Over Kistleri
Olguların yaklaşık yarısında 5 cm büyüklüğün üzerinde teka lutein kistleri saptanmaktadır. Genellikle yüksek hCG değeri olan olgularda, hCG’ye bağlı ovarian hiperstimulasyon sonucunda teka lutein kistleri gelişmektedir. Bu kistlerin özelliği tedavi ile hCG değerinin düşmesi sonucunda gerilemeleridir.1922
Diğer Klinik Bulgular
Hiperemezis gravidarum HM’de normal gebeliklerden daha sık görülür ve daha şiddetlidir. HCG düzeyinin yüksek olması ve uterusun aşırı gerilmesi neden olarak düşünülmektedir. Olguların yaklaşık %2’sinde trofoblastik embolizasyona bağlı respiratuvar distres gelişebilir. Bu olgularda dinleme ile akciğerlerde yaygın raller vardır. Akciğer grafisi ile yaygın infiltrasyon saptanır. Kardiyopulmoner destek ile semptomlar 72 saat içinde geriler. Günümüzde ultrasonografinin gebeliğin erken döneminden itibaren yaygın olarak kullanılması ile olguların çoğunda teşhis erken dönemde yapılabilmekte ve bu nedenle de komplet mole ait yukarıda bahsedilen klasik bulguların çoğu saptanamamaktadır. Günümüzde USG’nin yaygın olarak kullanımı ile overian teka lutein kistleri ve vajinal kanama daha düşük oranda klinik bulgu olarak karşımıza çıkmaktadır.23 US’nin kullanımı ve HM’nin erken teşhisi ile daha düşük oranda vajinal kanama semptomunun görülmesi yanında, erken teşhis ile GTN gelişme olasılığı da azalmaktadır.24 Günümüz pratiğinde olgularda semptom genellikle 6.8. gebelik haftalarında görülen kanamadır ve yüksek hCG düzeyleri ve USG bulguları ile teşhise gidilmektedir. Erken dönemde teşhis edilmeyen olgularda gebelik 16.18. haftalarda düşük ile sonuçlanır. Kanama ile birlikte üzüm tanesine benzer veziküllerin düşürülmesi HM’e özgü bir belirtidir. Bu veziküllerin görülmesi tanı için yeterlidir ve yaklaşım için gerekli girişimlere hemen başlanmalıdır.1922
PARSİYEL HM’DE KLİNİK DEĞERLENDİRME
Parsiyel HM’de komplet HM’de görülen klinik bulgular sıklıkla yoktur. Genellikle hastalarda inkomplet abortus veya missed abortusa ait bulgular saptanır ve teşhis düşük materyalinin histolojik incelenmesi ile konur. Parsiyel mol özellikle fetus varsa ve plasentadaki molar değişiklik minimal ise daha geç semptom verir. Kanama en sık ve genellikle de ilk görülen semptomdur.1922 Semptom dağılımı triploidi ve diploidi HM ‘de farklıdır. Başlangıç hCG (≥100,000 iu/l), ilk trimester gebelik yaşı, vajinal kanama ve maternal (yaş, ≥40 yıl) diploid mol için bağımsız belirleyiciler olarak saptanmıştır. Aşırı uterin büyüklük triploid mollere göre diploid mollerde daha sık saptanmıştır. Ayrıca, diploid mollerin %27’si ve triploid mollerin %54’ü semptomlar ortaya çıkmadan teşhis edilmiştir.25
HASTALIĞIN DOĞAL DAVRANIŞI
Komplet HM’lerin hem lokal invazyon yapma, hem de uzak yayılım potansiyelleri vardır. Molün boşaltılmasından sonra lokal invazyonun %15 ve metastazların ise %4 oranında saptandığı bildirilmiştir. Hastalığın izlenmesinde ve tedavinin planlanmasında histolojik tanı şartı yoktur ve yaklaşımda hCG değerleri ile karar verme ön plandadır. Çok merkezli bir değerlendirmede molar gebeliğin boşaltılmasından sonra tedavi gereken hasta sayısının önemli değişiklikler gösterdiği ortaya konmuştur. Bu çalışmada tedavi gereken hasta sayısının en düşük %5.7 en yüksek ise % 36 olduğu belirlenmiştir.26 Tedavi gereken hasta sayısındaki bu önemli farkın kaynağı tedaviye başlamak için kullanılan kriterlerin farklı olmasıdır. Mol sonrası kesin tedavi endikasyonları, yükselen hCG değerleri, histolojik koryokarsinom tanısı ve metastazların saptanmasıdır. Uluslararası Jinekoloji Obstetri Federasyonu (FIGO)’ya göre hCG monitorizasyonu ile GTN tanısı koyma kriterleri, sürekli olarak yüksek seyreden en az 4 hCG değerinin plato göstermesi (1, 7, 14 ve 21. günler) ve birbirini izleyen en az iki hafta (1, 7, 14. günler) süresince hCG’nin yükselmesidir. Bu değerlendirmeyi yapmada kabul edilecek hCG değerleri ilgili hekimin yetkisine bırakılmıştır.27
Komplet mol sonrası GTN gelişme olasılığı parsiyel molden daha fazladır. Geniş serilerde yapılan çalışmalarda, komplet HM ve parsiyel HM sonrası GTN gelişimi farklı oranlarda verilmiştir. GTN’nin komplet HM’lerin %14’ünde ve parsiyel HM’lerin %5’inde geliştiği bildirilmiştir.28
GTN, HM (%60), düşük (%30) ve normal gebelik veya ektopik gebelik (%10) sonrası gelişmektedir.27 Koryokarsinom herhangi bir gebelik sonucunda gelişebilir. En sık HM sonrası meydana gelir ve tüm komplet molar gebeliklerin % 23’ünde koryokarsinom oluşur. Parsiyel mol sonrası gelişen az sayıda koryokarsinom bildirilmiştir. Koryokarsinom olgularının yaklaşık %50’si komplet molar gebelik sonrası, %25’i term gebeliği takiben ve %25’i ise abortus ve tubal ektopik gebelik sonrası gelişir. Koryokarsinomlarda metastazlar genellikle hastalığın erken dönemlerinde oluşmaktadır. Uterustaki primer lezyonda tümör hücreleri önce myometrial venöz sisteme katılmakta ve parametrium, adnekslere ve vajene metastaz gelişmektedir. Sistemik dolaşıma geçen tümör hücreleri ise en sık akciğere metastaz yapmaktadır.15,16
PSTT’ler, GTH’lerin %1’ini oluşturur. 100,000 gebelikte bir görülür. Hastaların çoğu 30’lu yaşlardadır. Mortalite %25’dir. Kötü prognostik faktörler, uterus dışı hastalık, gebelikten sonra geçen sürenin 2 yılın üzerinde olması, mitotik sayımın >5 mitotik aktivite /10 büyütme alanında saptanması ve yaşın 40’ın üzerinde olmasıdır. İzleyen gebelikten PSTT tanısı konuncaya kadar geçen süre değişkendir. Bazı çalışmalarda eğer PSTT gelişinceye kadar olan süre uzunsa prognoz kötüdür. En sık görülen semptom amenore dönemini de içeren vajinal kanamadır. Bazı olgularda hastalar metastazlarla başvurmaktadır. PSTT’lerin birçok olguda derin myometrial invazyon ile perforasyona neden olduğu bildirilmiştir. Evre 1 olgularında histerektomi yeterli bir tedavidir.29 Buna karşılık evre II, III, IV olgularında histerektomiye ek olarak kemoterapi önerilmektedir. İlk tedaviden sonraki on yıllık tahmini yaşam %70’dir. Tahmini yaşam evre I için %90 iken, evre II’de %52, evre III ve IV’de %49 olarak bildirilmiştir.30
HM’DE YAKLAŞIM
Molar gebelik tanısı almış bir hastaya yaklaşımda eylemin başlayıp başlamadığı uterus büyüklüğü, hastanın yaşı, paritesi, ve çocuk isteği göz önüne alınmaktadır. Eğer molar dokunun bir kısmı atıldıktan sonra hasta başvuruyorsa, uterus küçülmüş ve kontrakte ise keskin küretaj ile uterin kavite kürete edilmektedir. Eğer uterus büyükse ve kontrakte değilse uterin kavite vakum aspirasyon ile boşaltıldıktan sonra keskin küretaj ile tam olarak molar dokudan temizlenmelidir.
İntakt molar gebelikte prensip, molün hastanın genel durumu düzelir düzelmez boşaltılmasıdır. Molar gebeliğe bağlı hipertansiyon, hipertiroidi, anemi, kronik veya akut kan kayıpları, erişkin respiratuvar distres ve dehidratasyon hemodinamik dengeyi bozmuş olabilecektir. Böyle bir hastada gerekli önlemler alınmadan molar gebeliğin boşaltılması girişimi, ciddi morbidite, hatta mortaliteye neden olacaktır. Cerrahi girişim öncesi kan sayımı, elektrolit tayini, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, bhCG tayini ve direkt akciğer grafisi rutin yapılması gereken işlemlerdir.
Günümüzde molar gebeliğin boşaltılması için tercih edilen yöntem suction küretajdır. Mol boşaltılmadan önce iki ünite kan hazır olmalıdır. Molün boşaltılması ameliyathane şartlarında ve genel anestezi ile yapılmalıdır. Molün suction küretaj ile boşaltılmasından sonra uterin kavite keskin küret ile kontrol edilmeli ve kalan molar doku uzaklaştırılmalıdır. Keskin küretaj ile elde edilen materyalin histopatolojik olarak ayrı değerlendirilmesi invaziv mol veya koryokarsinom tanısının konmasını sağlayabilecektır. Keskin küretaj esnasında travmatik girişimden kaçınılmalıdır. Eğer uterus kontrakte değilse veya mol tarafından myometriyal invazyon mevcut ise sert küretaj uterin perforasyona neden olabilecektir. Molar gebeliğin boşaltılması esnasında damla şeklinde intravenöz oksitosin kullanılmaktadır. Böylece uterus daha etkin kontrakte olabilmekte ve kan kaybı azalmaktadır. Buna karşılık molün boşaltılması esnasında oksitoksik ajanların kullanılması ile aşırı uterin kontraksiyonlar oluşacağı, bunun ise trofoblast embolizasyonuna neden olabileceği ileri sürülmektedir. Eğer aşırı kanama varsa ve uterus kontrakte olmuyorsa işlem esnasında oksitosin ve işlem sonrası da ergot preperatlarının kullanımı kaçınılmazdır.16, 1922
Boşaltım Sonrası Profilaktik Kemoterapi
Günümüzde hastaların hCG ile izlenebilmeleri nedeniyle proflaktik kemoterapi genellikle uygulanmamaktadır. Profilaktik kemoterapi ile metastatik hastalık olasılığı önemli oranda azalmakta ve nonmetastatik hastalık riski ortadan kalmaktadır. Düşük olsa da hala riskin varlığı nedeniyle profilaktik kemoterapi uygulanan olguların da izlenmesi zorunludur. HM olgularında %80 spontan remisyon gerçekleştiği için profilaktik kemoterapi verilmesi ile olguların %80’i kemoterapinin ciddi yan etkileri ile karşı karşıya gelmektedir. Bu uygulamada kullanılan kemoterapötiklerin maliyeti de göz önüne alınmalıdır. Diğer bir yaklaşım nonmetastatik ve metastatik hastalık gelişimi yönünden yüksek risk altında olan olgulara tedavinin uygulanmasıdır. Bu yaklaşım özellikle hCG ile izlemin olmadığı veya güvenilir olmadığı durumlarda geçerli olabilir. Yüksek risk kriterleri, yüksek hCG değerleri, aşırı uterin büyüklük, teka lutin kistlerinin varlığı, tekrar eden HM ve yaşın 18’in altında veya 35’in üzerinde olmasıdır.16,1922,31
Boşaltım Sonrası İzlem
Molar gebeliğin boşaltılmasından sonra genelde kabul edilen izlem süresi 12 aydır. Üç negatif değer elde edilinceye kadar b hCG tayini haftada bir yapılmakta daha sonra 6 ay, ayda bir ve bunu izleyen 6 ay 2 ayda bir tayin edilmektedir.32,33 Boşaltım sonrası hCG değerlerinin normale döndüğü olgularda 6 aydan sonra malign potansiyelin gelişmesinin çok nadir olduğu vurgulanarak, izlem süresinin 6 ayla sınırlanabileceği vurgulanmıştır.35 Pelvik muayene ile molün boşaltılmasından sonra 3 ay süre ile 2 haftada bir; ondan sonraki dönemde ayda bir kez uterin involusyon değerlendirilmelidir. Uterusun subinvolusyonu ve buna eşlik eden anormal uterin kanama persistan hastalık yönünden uyarıcı olmalıdır. Klinik ve fizik muayene bulguları akciğer tutulumunu düşündürüyor ise akciğer grafisi veya tomografi ile değerlendirme yapılmalıdır.16,1922,32,33
Boşaltım Sonrası Kontrasepsiyon
Hastalara, negatif bhCG değerleri elde edildikten sonra 12 ay kontrasepsiyon önerilmektedir. Potansiyel uterin perforasyon riski ve anormal kanama nedeniyle intrauterin araçlar uygulanmamalıdır. Hasta eğer cerrahi sterilizasyon istemiyorsa tercih ya oral kontraseptifler veya bariyer metodlar olmalıdır. Oral kontraseptiflerle aynı zamanda hCG ile krosreaksiyon yapabilen LH’nın baskılanması sağlanmaktadır. Oral kontraseptiflerin hCG değerleri normale döndükten sonra başlanması gerektiğini ileri sürenler vardır. Kaynak taramasında oral kontraseptif kullanımının postmolar izlem süresini etkilemediği ve HM sonrası neoplazi gelişme riskini artırmadığı saptanmıştır.34
Histerektomi
Eğer ailenin başka çocuk isteği yoksa histerektomi etkin bir tedavi olarak önerilmektedir. Histerektomi ile trofoblastik sekel olasılığı azalmaktadır. Histerektomi lokal invazyona bağlı riski ortadan kaldırdığı halde uzak yayılımı önlemede etkin değildir. Cerrahi esnasında overler korunmalıdır. Histerektomi mol boşaltım öncesi de uygulanabilen bir cerrahidir. Kırk yaşın üzerinde invaziv ve metastatik hastalık gelişme riski arttığı için histerektomi en uygun tedavi yöntemidir. Histerektomi ayrıca ciddi kanama varlığı veya sepsis durumunda da seçilecek yöntem olmalıdır. Yine molün boşaltılması esnasında tamir edilemeyecek durumdaki uterin rüptür histerektomiyi gerektirecektir. Molar gebelik nedeniyle histerektomi uygulanmış hastaların da yakın izlenmesi gerekmektedir. Çünkü nadiren histerektomi sonrası da trofoblastik sekel gelişebilmektedir. Histerektomi esnasında overlerde teka lutein kisti varlığında dahi ooferektomi uygulanmamalıdır.35
GTH’LARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER VE EVRELENDİRME
Günümüzde trofoblastik hastalıklarda histolojik kriterlerin prognozu tayin edip edemeyeceği tartışması devam etmektedir. Genel olarak kabul gören görüş histolojik kriterlerin prognoz tayininde yetersiz kaldığı şeklindedir. Ayrıca her olguda histolojik tanının mevcut olmaması tedaviyi histolojik kriterlere göre planlamayı engellemektedir. GTH’da yaklaşımı planlamada çok sayıda evreleme ve skorlama sistemi önerilmiştir. Günümüzde kabul edilen FIGO’nun evreleme sistemi ile DSÖ’nün modifiye skorlama sisteminin birlikte kullanılmasıdır.27 Bu yaklaşımda amaç ortak bir sistem kullanarak tedavinin etkinliğini ortaya koymak ve değişik yaklaşımlara ait sonuçları karşılaştırabilmektir. Yeni skorlama evreleme sistemine göre FIGO evre sistemi Tablo 661’de ve skorlama sistemi Tablo 662’de verilmiştir.
Evreleme/skorlama sadece GTN, GTT için geçerli olmakta, komplet ve parsiyel mol, HM insidansını belirlemek amacıyla GTN’den ayrı olarak rapor edilmekte ve evre 0 kavramı kullanılmamaktadır. Akciğer metastazı sayısında sadece akciğer Xray ile saptanan metastazlar sayıma dahil edilmektedir.27 Olanağı olan merkezler akciğer değerlendirmesinde tomografiden yararlanabilecektir. Karaciğer metastazları CT veya US ile teşhis edilebilir. Beyin metastazları CT veya MRI ile teşhis edilebilir. PSTT ayrı olarak rapor edilmektedir.22,27,32
MALİGN GTH’LARDA TEDAVİ
Malign gestasyonel trofoblastik hastalıklar HM, term gebelik, düşük veya dış gebelik sonrası gelişmektedir. Tedavinin planlanmasında en önemli kriter hCG düzeyinin takip edilmesidir. HM sonrası kemoterapi başlama kriterlerinden biri histolojik olarak koryokarsinom tanısının konmasıdır. Diğer kemoterapiye başlama kriterleri ise hCG izlem sonuçlarına göre belirlenmektedir. En önemli kriter izlemde hCG değerinin yükselmesidir. Diğer GTN tanısı koyma kriterleri, sürekli olarak yüksek seyreden en az dört hCG değerinin plato göstermesi (1, 7, 14 ve 21. günler) ve birbirini izleyen en az iki hafta (1, 7, 14. günler) süresince hCG’nin yükselmesidir. Bu değerlendirmeyi yaparken kabul edilecek hCG değerleri izleyen hekimin yetkisine bırakılmıştır.27 Molar olmayan gebeliklerde ise spontan düşük, elektif olarak gebeliğin terminasyonu sonrası veya term gebelik sonrası 3 ile 6 hafta geçtiği halde hCG düzeyi hala yüksek ise koryokarsinom şüphesi vardır. Hastalığın yaygınlığının, mümkünse histopatolojisinin belirlenmesi için yeterli bir değerlendirme yapılması gerekmektedir. Bu değerlendirmede tam bir anamnez alınması ve fizik muayene yapılması, karaciğer, renal ve tiroid fonksiyonlarının ve kan tablosunun tayin edilmesi gerekir. Uterin trofoblastik hastalığın varlığı pelvik muayene, küretaj, pelvik US ve pelvik MRI ile ortaya konmalıdır. Metastazlar ise akciğer grafisi, karaciğer fonksiyon testleri, karaciğer sintigrafisi, karın US’si, beyin komputerize tomografisi, beyin omurilik sıvısında hCG tayini, ve bazı olgularda abdominal ve pelvik organların selektif anjiografisi ile ortaya konabilir. Son çalışmalarda komputerize tomografinin, karaciğer ve akciğer metastazlarının erken teşhisinde önemli yeri olduğu gösterilmiştir. Yapılan bu tetkikler sonucunda uterus dışında hastalık saptanmayan olgular nonmetastatik hastalık olarak sınıflandırılırlar.22,27,32
FIGO tarafından kabul edilen, evreleme sistemi ile DSÖ’nün modifiye skorlama sisteminin birlikte kullanıldığı yaklaşımda, DSÖ skoru 7’nin altında olanlarda ve FIGO evre I, II, III olgularında tedavi tek ajan kemoterapidir. Kemoterapi ile birlikte histerektomi ve bazı seçilmiş olgularda kemoterapinin intraarterial infüzyon olarak verilmesi diğer tedavi seçenekleridir. Bu tedavilerden ilki ve muhakkak uygulanması gerekeni kemoterapidir. Tedavide diğer bir yaklaşım kemoterapiye ilave olarak histerektomi uygulanmasıdır. Histerektomi ailesini tamamlamış ve çocuk isteği olmayan hastalarda, hastalık sadece uterusta sınırlı iken uygulandığında %100 remisyon sağlamaktadır. Kemoterapi ve histerektominin birlikte uygulanması aynı zamanda hastanede kalış süresini kısaltmakta ve verilen kemoterapi kür sayısını da düşürmektedir. Histerektominin diğer bir uygulama alanı kemoterapiye cevap vermeyen olgularda, uterus dışındaki hastalığın kontrol altına alındığı olgulardır. Bu tür uygulamaya geç histerektomi uygulaması adı verilmektedir. Gerek kemoterapi ile birlikte gerekse geç dönemde yapılan histerektomi kemoterapi baskısı altında yapılmaktadır. Bu uygulama ile herhangi bir morbidite artışına neden olmadan tümör embolizasyonu önlenmektedir.3538
Tek Ajan Kemoterapisi
Tek ajan kemoterapisinde yaygın kullanım alanı bulan iki ilaç metotreksat ve aktinomisin D’dir. Bu iki ajanın tedavi etkinliği birbirine yakın bulunmuştur. Bu ajanlarla ilgili klinik deneyimler arttıktan sonra yapılan çalışmalarda, kür oranları arttırıcı yeni tedavi teknikleri, toksisiteyi azaltma yolları ve hastanede kalış süresini kısaltma gibi konular ağırlık kazanmıştır. Tek ajan kemoterapisi ile ilgili uygulamalar Tablo 663’de özetlenmiştir.27
Yukarıda bahsedilen kriterlere göre tek ajan kemoterapi ile %100’e yaklaşan oranlarda remisyon elde edilmektedir. Tek ajana direnç geliştiğinde ikinci yaklaşım diğer tek ajan kemoterapi ile tedavinin yürütülmesidir. Yani daha önce metotreksat kullanılmışsa aktinomisinD, daha önce aktinomisinD kullanılmışsa metotreksat kullanılır. İkinci seçenek kemoterpiye de direnç geliştiğinde tedavi çoklu ajanlarla sürdürülür. Negatif hCG değeri elde edildikten sonra, en az bir kez ve özellikle de hCG düşüşü yavaş ve yaygın hastalığı olanlarda ise 12 kez daha kemoterapi tekrarlanmalıdır.39,41 HM sonrası gelişen düşük riskli GTN’de eğer hCG değerleri >100 000 ve 400.000 IU olduğu olgularda ise doğrudan çoklu ajanla tedavi edilmesi gerektiği vurgulanmıştır.42 Metotreksat ve folinik asit ile tedavi edilen düşük riskli GTN’de, metotreksat tedavisine direnç gelişirse ve hCG < veya = 100 IU/L, ise tek ajan aktinomisinD ile tedavi edilebileceği, buna karşılık hCG Cochrane veritabanı sistematik değerlendirmesinde düşük riskli GTN’li hastaların tedavisi için İngilizce literatürde 14 değişik rejim saptanmıştır. Rejimlerin verilme şekli de önemli farklılıklar göstermiştir. Değerlendirme kriterlerine uyan, haftalık metotreksat, beş günlük metotreksat, sekiz günlük methotraksatfolinik asit, “pulsed” aktinomisin D, 5 günlük aktinomisin D ile metotreksat ve aktinomisin D kombinasyonu olmak üzere değişik rejimlerle ilgili çalışma saptanmıştır. Bu çalışmalara göre, “pulsed” aktinomisin D, toksisiteyi önemli düzeyde artırmadan haftalık metotreksattan primer kür sağlamada daha etkin bulunmuştur. Sekiz günlük methotraksatfolinik asit tedavisin, beş günlük metotreksat tedavisi ile karşılaştırıldığında hem toksisite hem de etkinlik yönünden bir üstünlüğü saptanamamıştır. Metotreksat ve aktinomisin D kombinasyonunun ise primer kür oranını artırmadan artmış toksisiteye neden olduğu saptanmıştır. Çalışmayı yürütenlerin görüşü ise kullanılan dozlarda “pulsed” aktinomisin D’nin haftalık methotreksattan daha etkin olmasına rağmen, diğer kombinasyonlar, özellikle de “pulsed” aktinomisin D ile sekiz günlük metotreksatfolinik asit tedavisinin etkinliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize kontrollü çalışmalara gerek olduğudur.42
Çoklu Ajan Kemoterapi
Yüksek riskli metastatik GTN’ler tanım olarak FIGO evre I, II, III olup DSÖ skoru 7 ve üzerinde olanlar ile evre IV olgulardır. Bu olgularda temel tedavi kemoterapidir ve multiajan kemoterapi şeklinde uygulanmaktadır. Günümüzde en çok tercih edilen kombine kemoterapi EMACO protokolüdür. EMACO tedavi protokolü kullanış şaması Tablo 664’de verilmiştir. EMACO protokolü öncesi en yaygın kullanım alanı bulan kombine kemoterapi MAC protokolüdür. EMACO protokolüne geçiş nedeni daha az toksik olmasıdır. Ancak EMACO protokolünün 6 defadan daha fazla kullanılması ile lösemi riski nedeniyle MAC protokolü tekrar kullanılmaya başlanmıştır. MAC tedavi protokolü kullanış şaması Tablo 665’de verilmiştir.27,43
İlk seçenek olarak çoklu kombinasyonların uygulandığı bazı olgularda bu tedaviye direnç geliştiğinde ikinci seçenek tedavi olarak da çeşitli uygulamalar gündemdedir. Genellikle etkinlikleri nedeniyle sisplatin veya etoposid ya da ikisini birden içeren içeren kombinasyonlar tedavide kullanılmaktadır. EMA/CO protokolüne direnç gelişen olgularda sisplatin içeren kombinasyonlar ve bazı olgularda cerrahinin eklenmesi ile %70 remisyon elde edilmiştir. Yine aynı merkezden EMA/CO’ya direnç gelişen olgularda EP/EMA protokolü (Tablo 666) uygulanmış ve %88 yaşam elde edildiği ve EP/EMA protokolünün EMA/CO’ya göre daha toksik olduğu bildirilmiştir.44
GTN’de tedavinin en az etkili olduğu durum karaciğer ve beyin metastazı olan hastalardır. Beyin metastazında kemoterapiye ek olarak radyoterapi ve beyin ödeminin olduğu olgularda kortikosteroidlerin ve gerektiğinde kraniyotominin uygulanması önerilmektedir. Beyin metastazı olduğunda sağkalım %51 olduğu saptanmıştır.45 Karaciğer metastazında ise etkin tedaviye rağmen beş yıllık sağkalımın sadece %27 olduğu belirtilmiştir.46
Kemoterapiye ilave olarak beyin ve karaciğer metastazlarının tedavisinde radyoterapi yardımcı tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. Beyin metastazlarında beyin ışınlaması, kemoterapi ile başlamak üzere 10 günde total 2530 GY verilerek uygulanmaktadır. Beyin metastazı olan olgularda beyin ödeminin önlenmesine yönelik hastanın hayatını kurtarmak amacı ön plana çıkmaktadır. Bu nedenle kraniyotomi ve yüksek doz kortikosteroid uygulanmaktadır. Karaciğer metastazı olan olgularda da, kombine kemoterapi ile birlikte 10 günde verilmek üzere total 20 GY radyoterapi uygulanabilmektedir. Bu doz tümörü öldürücü dozun altındadır. Daha yüksek dozlara çıkılmamasının nedeni, karaciğer toleransının olmamasıdır.27
Cochrane veritabanı sistematik değerlendirmesinde yüksek riskli GTN’li hastaların tedavisi için sadece bir çalışma saptanmıştır. Bu çalışmada MAC rejiminin yan etkiler yönünden CHAMOCA rejiminden daha üstün olduğu saptanmıştır. Bu çalışmanın kalitesinin belirsiz olduğu belirtilmiştir. Çoklu rejimlerin etkinliğini ortaya koymak için yüksek kaliteli çalışmaların gerektiği vurgulanmıştır.
Malign GTH’larda tedavi hCG düzeyleri esas alınarak planlanır. HCG düzeyi normal değerlere düştüğünde ve birer hafta aralarla bakılan dört hCG düzeyi normal sınırlarda bulunduğunda remisyon tanısı konur. Bu tanı konduktan sonra 1 veya 2 kür daha ilave kemoterapi uygulanır. Remisyon sağlandıktan sonraki takipte ise 12 ay süre ile ayda bir hCG düzeyine bakılır. Yine bir yıllık takip döneminde üçer aylık aralarla fizik muayene ve pelvik muayene yapılır, akciğer grafisi çekilir ve hematopoetik değerler kontrol edilir. Kemoterapi uygulandıktan sonra remisyon sağlanan olgularda bir yıl süre ile etkin kontrasepsiyon sağlanmalıdır.32
GTH SONRASI GEBELİKLER
HM sonrası üreme fonksiyonu incelendiğinde infertilite olasılığının artmadığı saptanmıştır. HM sonrası gebeliklerde ayrıca düşük oranları, prematür doğum oranları, sezaryen oranları ve fetal anomali oranının normal popülasyonla aynı olduğu saptanmıştır. GTN sonrası kemoterapi uygulanan olgularda da obstetrik komplikasyonların artmadığı saptanmıştır. Kemoterapötik ajanların teratojenik ve mutajenik özellikleri bilinmesine rağmen GTN nedeniyle kemoterapi uygulanan olgular daha sonra gebe kaldıklarında fetal anomali riskinin artmadığı rapor edilmiştir.4850
KAYNAKLAR
1. Semer DA, Macfee MS: Gestational trophoblastic disease: Epidemiology. Semin Oncol, 22:109, 1995.
2. Matsui H, Kihara M, Yamazawa K, Mitsuhashi A, Seki K, Sekiya S. Recent changes of the incidence of complete and partial mole in Chiba prefecture. Gynecol Obstet Invest..63(1):710, 2007.
3. Özalp S, Yalçın ÖT, Tanır HM. Hydatidiform mole in Turkey from 1932 to 2000. Int J Gynaecol Obstet 2001; 73:2578.
4. Ozalp SS. Regional perspectives on gestational trophoblastic disease in Turkey. J Reprod Med.;53(8):63942. 2008
5. Ozalp S, Metintaş S, Arslantaş D, Işikli B, Kalyoncu C. Frequency of hydatidiform mole in the rural part of Eskişehir: the first communitybased epidemiological study in Turkey. Eur J Gynaecol Oncol, 24(34):315316, 2003
6. Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG. 109(1):9910, 2002
7. Altman AD, Bentley B, Murray S, Bentley JR.Maternal agerelated rates of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol.112(2 Pt 1):24450. 2008
8. Ozalp SS, Yalcin OT, Tanir HM. Hydatidiform mole at extreme ages of reproductive life in a developing country from 1932 to 2000. Eur J Gynaecol Oncol.;23(4):3612, 2002
9. Williams D, Hodgetts V, Gupta J. Recurrent hydatidiform moles.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.150(1):37, 2010
10. Wang M, Dixon P, Decordova S, Hodges M, Sebire N, Ozalp S, Fallahian M, Sensi A, Ashrafi F, Repiska V, Zhao J Dr, Xiang Y, Savage P, Seckl M, Fisher R. Identification of 13 novel NLRP7 mutations in 20 families with recurrent hydatidiform mole; missense mutations cluster in the leucine rich region. J Med Genet. 2009 Feb 25.
11. Ayhan A, Durukan T, Özalp S.: Malign trofoblastik hastalıklar (50 olgunun klinik olarak incelenmesi). Hacettepe Tıp Cerrahi Bülteni. 14:418426, 1981.
12. Ozalp S.S., Tanir M.H.: Gestational Trophoblastic Diseases, Text Book of Gynaecological Oncology, ed. Ayhan A., Gultekin M., Dursun P.,Turkish Society of Gynaecological Oncology (TSGO), European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) and European Network of YoungGYN Oncologists (ENYGO), Güneş Publishing, Ankara, 2009,Turkey, Bölüm 46, sf.225232
13. Yüce K: Trofoblastik hastalıklarda genetik özellikler, Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 106109
14. Lipata F, Parkash V, Talmor M, Bell S, Chen S, Maric V, Hui P. Precise DNA genotyping diagnosis of hydatidiform mole. Obstet Gynecol. 115(4):78494, 2010
15. Öner Ü., Paşaoğlu Ö.: Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda patoloji, Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 110127
16. Özalp S: Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar, Anadolu Üniversitesi Eğitim, Sağlık ve Bilimsel Araştırma Çalışmaları Vakfı Yayını No 76, Eskişehir, 1989.
17. Berkowitz RS, Goldstein DP: Gestational trophoblastic Neoplasia. Practical Gynecologic Oncology. Berek JS, Hacker NF, ed, Lippincott Williams and Wilkins, USA, 2000, s. 615638
18. Güner H., Yılmaz E: Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 128134
19. Altıntaş A: Mol hidatiformda tanı,yaklaşım ve profilaktik kemoterapi. Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar. Özalp S, ed. Anadolu Üniversitesi Basımevi, Eskişehir, 1997, s. 119135.
20. Ayhan A, Özalp S:Benign trofoblastik Hastalıklar (Hydatidiform mole) 100 olgunun klinik incelenmesi. Hacettepe Tıp / Cerrahi Bülteni, 15(1):5662, 1982.
21. Özalp S, Hassa, H, Şener T, Minsin T. Elli dokuz mol hidatiform olgusunun değerlendirilmesi. Jinekoloji ve Obstetrik Bülteni, 7(2):5156, 1998.
22. Özalp S.: Gestasyonel trofoblastik hastalıklar, Ed. Ayhan A., Durukan T., Günalp S., Gürgan T., Önderoğlu LS., Yaralı H., Yüce K.: Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi, İkinci Baskı, Güneş Tıp Kitabevleri, Ankara, 2008, Sf. 13211331.
23. Mangili G, Garavaglia E, Cavoretto P, Gentile C, Scarfone G, Rabaiotti E.Clinical presentation of hydatidiform mole in northern Italy: has it changed in the last 20 years? Am J Obstet Gynecol.;198(3):302.e14. 2008
24. BenArie A, Deutsch H, Volach V, Peer G, Husar M, Lavie O, Gemer O.Reduction of postmolar gestational trophoblastic neoplasia by early diagnosis and treatment. J Reprod Med. 54(3):1514, 2009
25. Niemann I, Petersen LK, Hansen ES, Sunde L: ve ark..: Differences in current clinical features of diploid and triploid hydatidiform mole. BJOG. 114(10):12737, 2007
26. Lurain JR, Brewer JI, Torok EE, Halpern B. Natural history of hydatidiform mole after primary evacuation. Am J Obstet.Gynecol, 145:591, 1983.
27. Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds.). Trophoblastic diseases. Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynecological Cancers, A collaboration between FIGO and IGCS, third ed., 2006, sf. 122145.
28. Golfier F, Raudrant D, Frappart L, Mathian B, Guastalla JP, TrilletLenoir V, Vaudoyer F, Hajri T, Schott AM. First epidemiological data from the French Trophoblastic Disease Reference Center. Am J Obstet Gynecol. 196(2):172, 2007
29. Piura B, Rabinovich A, Meirovitz M, ShacoLevy R. Placental site trophoblastic tumor: report of four cases and review of literature. Int J Gynecol Cancer. 17(1):25862, 2007
30. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, Hancock B, Savage PM, Sebire NJ, Lindsay I, Wells M, Fisher RA, Short D, Newlands ES, Wischnewsky MB, Seckl MJ. Prognostic markers and longterm outcome of placentalsite trophoblastic tumours: a retrospective observational study.Lancet. 4;374(9683):67, 2009
31. Tidy JA, Gillespie AM, Bright N, Radstone CR, Coleman RE, Hancock BW. Gestational trophoblastic disease: a study of mode of evacuation and subsequent need for treatment with chemotherapy. Gynecol Oncol; 78(3):30912, 2000
32. Özalp, S.: Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda izlem. T Klin Jinekol Obst, 14(3):182186, 2004
33. Sebire NJ, Foskett M, Short D, Savage P, Stewart W, Thomson M, Seckl MJ. BJOG. 114(6):7602, 2007
34. Costa HL, Doyle P.Influence of oral contraceptives in the development of postmolar trophoblastic neoplasia—a systematic review. Gynecol Oncol. 100(3):57985. 2006
35. Özalp, S.: Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda cerrahi yaklaşım. Jinekolojik ve Obstetrik Cerrahi (ed.) Güner H., Güneş Kitabevi, Ankara, 2005, Bölüm 61, sf. 9951000
36. Alazzam M, Hancock BW, Tidy J. Role of hysterectomy in managing persistent gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 2008;53(7):51924.
37. Pongsaranantakul S, Kietpeerakool C.: Hysterectomy in gestational trophoblastic neoplasia: Chiang Mai University Hospital’s experience. Asian Pac J Cancer Prev. 2009;10(2):3114.
38. Feng F, Xiang Y.Surgical management of chemotherapyresistant gestational trophoblastic neoplasia.Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(1):7180.
39. Arvas, M., Gezer, A., Kaleli, S: Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda tek ajan kemoterapi uygulamaları, Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp, S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 151155
40. McGrath S, Short D, Harvey R, Schmid P, Savage PM, Seckl MJ.The management and outcome of women with posthydatidiform mole ‘lowrisk’ gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100 000 IU l(1). Br J Cancer. 2;102(5):8104, 2010
41. McNeish IA, Strickland S, Holden L, Rustin GJ, Foskett M, Seckl MJ, Newlands ES.Lowrisk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with lowdose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol. 1;20(7):183844. 2002
42. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R.First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev.21;(1):CD007102. 2009
43. Ayhan, A., Özyüncü, Ö: Gestasyonel trofoblastik hastalıklarda çoklu ajan kemoterapisinin yeri, Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 156163
44. Newlands ES, Bower M, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, Begent RH, Bagshawe KD. The management of highrisk gestational trophoblastic tumours (GTT).Int J Gynaecol Obstet, 60 Suppl 1:S65, 1998.
45. Small W Jr, Lurain JR, Shetty RM, Huang CF, Applegate GL, Brand WN. Gestational trophoblastic disease metastatic to the brain. Radiology, 2000:277, 1996.
46. Crawford RA, Newlands E, Rustin GJ, Holden L, A’Hern R, Bagshawe KD. Gestational trophoblastic disease with liver metastases: the Charing Cross experience. Br J Obstet Gynaecol, 104:105, 1997.
47. Deng L, Yan X, Zhang J, Wu T.Combination chemotherapy for highrisk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev.15;(2):CD005196. 2009
48. Özalp, S.S.: Gestasyonel trofoblastik hastalıklar (GTH) sonrası gelişen gebeliklerde prognoz, Perinatoloji Dergisi, 13 (suppl 1):257261, 2005
49. Berkowitz RS, Tuncer ZS, Bernstein MR, Goldstein DP.: Management of gestational trophoblastic diseases: subsequent pregnancy experience. Semin Oncol, 27(6):67885, 2000.
50. Tuncer, Z.S.: Trofoblastik hastalıklarda kontrasepsiyon ve tedavi sonrası üreme fonksiyonu, Gestasyonel Trofoblastik Hastalıklar Özel Sayısı, Özalp, S.S. (Editör) Kadın Doğum Dergisi, 2005; Ek 2, 169172