CIN Tedavisi

CIN Tedavisi

Servikal İntraepitelyal Neoplazilerde Tedavi Modaliteleri
(CIN Tedavisi )

Servikal intraepitelyal neoplazi (CIN), özellikle üreme çağındaki kadınlarda oldukça sık görülen bir sorundur.1 İntraepitelyal neoplazinin belirgin özellikleri; hücresel immatürite, hücresel düzensizlik, nükleer anormallikler ve artan mitotik faaliyetlerdir. Mitotik faaliyetlerin, immatür hücre proliferasyonunun ve nükleer atipinin kapsamı neoplazi derecesini belirler. Lezyonların çoğu transformasyon zonunda (TZ) gelişir. Anormal lezyonlar epitelin alt 1/3’ünde sınırlı ise CIN I, alt 2/3’ünde ise CIN II, epitelin tamamına yakını atake ettiyse CIN III, tamamını içeriyorsa karsinoma insitu (CIS) olarak adlandırılır. Bütün lezyonlarda bazal membran sağlamdır. Sitolojik düşük grade’li intraepitelyal neoplazi (LSIL) ve yüksek grade’li intraepitelyal neoplazi (HSIL); histolojik CIN I, CIN II ve III eşiti değildir.1

Skuamöz intraepitelyal neoplazilerde tedavinin amacı transformasyon zonunu eradike etmektir. TZ’nun kesin lokalizasyonu ve görülebilirliği optimal tedavide, tedavi kaynaklı morbiditede en önemli belirleyicidir.1 Literatürde transformasyon zonunun gerçek lokalizasyonu, tedavinin tipi ve yaygınlığı açısından büyük bir karmaşa vardır.

Örnek olarak geleneksel olarak kon biyopsi terimi geniş endoservikal TZ eksizyonu anlamına geldiği gibi endoservikal skuamöz veya glandüler hastalığı olan ve genişçe endoservikal kanal epitelinin eksizyonunu gerektiren hastalık varlığını akla getirir.2 Bununla beraber yakın zamanda yayınlanmış yazılarda konizasyon veya kısaca kon, TZ’nun her çeşit eksizyonunu içerir.1 Ayrıca tedavi başarısı ve morbidite oranlarını karşılaştırırken benzer olgu seçim kriterleri önem kazanır. Eksizyonel ve ablatif tedavi tekniklerini karşılaştırırken hemen hemen her zaman kesin seçim kriterleri belirlemek olası değildir. Şüpheli mikroinvaziv hastalık, glandüler hastalık veya endoservikal hastalık olgularında ablatif tedavi tercih edilmediğinden bu olguların tedavilerinin karşılaştırılması doğru olmayacaktır.
Bu endişelerden dolayı Uluslararası Kolposkopi ve Servikal Patoloji Federasyonu TZ tiplerini boyut, görülebilirlik ve bölge göz önüne alarak bir sınıflama oluşturmuştur (Şekil 341). Her bir tip büyük veya küçük olabilir. Tip 2 ve 3 kısmen endoservikal ve küçük veya büyük veya tamamen endoservikal olabilir.3

TEDAVİ SEÇENEKLERİ

Ablatif ve Destrüktif Metodlar
Servikal ablatif yöntemler; kriyoterapi, lazer ablasyon, elektrofulgurasyon ve soğuk koagülasyondur. Ablatif yöntemler; kolposkopik muayenenin yeterli olduğu yada endoservikal örnekleme ve kolposkopi birlikteliği ile invaziv servikal kanserin ekarte edildiği kadınlara önerilir. Tedavi öncesi endoservikal örnekleme okült invaziv servikal kanser tanısına yardımcı olabilir (Tablo 341). Servikal prekanserin ablatif tedavisinin temelindeki yegane prensip tüm TZ zonunu yaklaşık 7 mm derinliğe kadar tahrip etmektir. Bu derinlik 1981 yılındaki Anderson ve Hartley tarafından yayınlanan makaleden kaynaklanmaktadır ve buna göre CIN, 4 mm’lik gland kriptlerine kadar uzanabilir ve 7 mm uygun güvenilir sınır olarak kabul edilmektedir.4

Soğuk koagülasyon, 500 ile 1200 C arasındaki prob ucu ısısı ile dokunun tahrip edilmesi olup biraz yanlış bir terim olarak kullanılmaktadır. Metod 1960 sonlarında Kurt Semm tarafından ilk olarak uygulanılmış olup Ian Duncan tarafından popülarize edilmiştir. Soğuk veya termal koagülasyon basit, etkili ve ayaktan uygulanabilir. Oldukça az komplikasyon oranlarına sahip olup lokal anestezi ile veya anestezisiz olarak uygulanabilir.5 Benzer şekilde kriyokoter basit, kısmen ağrısız ve düşük komplikasyon oranlarına sahiptir. Teknik ABD’ de yaygın olarak kullanılır.

Lazer, anlık boyut ve güç yoğunluğuna bağlı olarak TZ’na eksizyon veya ablasyon uygular. Lazer vaporizasyon 1980’ler ve 1990’larda oldukça popüler olmuştur. Lazer ablasyon operatöre ablate edilecek dokunun demarkasyon hattını kesin olarak gösterir ve çok az komplikasyon oranlarına sahiptir. Lazer atımının distal ucunda dokuda minimal termal hasara neden olur ve ablasyon alanı net olarak ölçümlenir. Displastik epitelin vajinal duvarın üzerinde nereye kadar uzandığı ve gland olmayan alanlardan dolayı 23 mm ablasyon derinliği gereken durumlarda oldukça uygundur. Lokal anestezi infiltrasyonu ile ofis ortamında veya ayaktan uygulanabilir. En önemli dezavantajı maliyeti iken en önemli avantajı daha az deneyim gerektirmesidir.6

Son olarak radikal diyatermi Avustralya Melborn’de yaygın olarak kullanılmış fakat çoğu tedavi serilerini içeren yayımlar daha farklı yerlerden yayımlanmıştır.7 Teknik genellikle genel anestezi altında uygulanır. Radikal diyatermi 7 mm’den daha fazla derinliğe ulaştığından yüksek başarı oranlarına sahip olmakla beraber takip eden gebeliklerle ilgili artmış morbidite oranlarına sahiptir.

Eksizyonel Metodlar
Üç temel eksizyon metodu vardır; ‘coldknife’ kon biyopsi, lazer eksizyon ve transformasyon zonunun geniş loop eksizyonu (LLETZ). Son bahsedilen teknik olan LLETZ, ABD ve diğer ülkelerde loop elektrocerrahi eksizyon prosedür (LEEP) olarak bilinmeye başlanmıştır.8 Kesme/yakma fonksiyonları olan bir elektrokoter sistemidir. Bistüri veya ‘coldknife’ kon biyopside geleneksel yöntem haline gelmiştir ve Avrupa’da birçok ülkede yaygın olarak kullanılmaktadır. Eksizyon sınırlarında artefakt hasarı yapmamasından dolayı glandüler ve mikroinvaziv hastalığın tedavisinde oldukça yaygın kullanılmaktadır. Metod genel anestezi ve ameliyathane ortamı gerektirmektedir.

Geleneksel olarak uygulama sonrası yara iyileşmesi yeni skuamokolumnar bileşkenin içeri doğru çevrilmesi Sturmdorf sütürleri ile yapılmaktadır. Bununla beraber artmış servikal morfolojik hasar, takip eden stenoz kaynaklı dismenore ve servikal yetmezliğe sekonder olarak gelişen prematür doğum riski vardır.7

LLETZ’ e benzer şekilde lazer eksizyon hemen hemen tüm olgularda kullanılabilir. Her 2 metod da oldukça benzerdir. Her ikisi de tip 1 veya tip 2 TZ’da lokal anestezi altında ayaktan uygulanabilir. Her iki yöntemde kon biyopsi (geniş/uzun endoservikal eksizyon) olarak bilinen metodun yerine kullanılabilir. Bu tip eksizyon literatürde kon biyopsi terminolojisini kapsayan kavram kargaşasına neden olan tip 3 TZ eksizyonunu belkide en iyi tanımlar. Her iki teknikte gerçek tanının konabileceği daha kapsamlı bir histolojik değerlendirme sağlar, eksizyon sınırları daha iyi saptanır ve mikroinvazyon veya glandüler hastalık saptanabilir veya ekarte edilir. Buna bağlı işlem öncesinden veya ayrıca kolposkopik biyopsiye gereksinim yoktur. Bu yüzden “gör ve tedavi et” felsefesi çoğu klinikte sitolojik veya kolposkopik şüpheli yüksek dereceli CIN önlenmiştir.9

Başarı veya Kür Oranı
CIN için tedavi sonrası yayımlanmış kür oranı oldukça yüksektir. Hedeflenen, tedavi sonrası şüphesiz servikal kanser gelişmemesidir. Ancak bu tedavi edilmemiş CIN’in uzun doğal öyküsü sürecinde pratik bir karşılaştırma indeksi değildir. Kısmi belirteçleri sitolojik anormalliğin sebat etmesi veya histolojik olarak gösterilmiş CIN lezyonun tespit edilmesidir. Tedavi etkinliğinin en kapsamlı değerlendirmesi MartinHirsch ve ark. tarafından yayımlanan metaanalizdir.10 Bu derlemede tüm çalışmalar randomize olmayıp hatta sözde randomizedir. Yazarlar kriyokoteri yüksek grade’li olguların tedavisinde daha az başarılı bulmakla beraber metodlar arasında başarı oranlarında fark olmadığı sonucuna varmışlardır. Shafi ve ark. derlemesinde LLETZ’in diğer avantajlarından dolayı CIN tedavisinde ideal metodun olduğunu öne sürmüşlerdir. LLETZ’in etkinliği kısa dönemli gözlemsel çalışmalarda yıllık %38’lik rezidü hastalık oranları ile gösterilmiştir.11

Uzun dönemli çalışmalar tedavi sonrası riskli olguları tanımlamada ve düşük oranlı rezidü hastalığı doğrulamıştır. Yaş (50 yaş üzeri) ve pozitif sınırın rezidü hastalık için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir.1213 Günümüzde kabul edilen klinik pratik yaklaşım herhangi bir şüpheli invaziv hastalık varlığında ve histolojik olarak tam olmayan eksizyon saptanan 50 yaş üzeri kadınların tekrar tedavisidir.

Tam Olmayan Eksizyon
Tam olmayan eksizyon histolojik olarak eksizyonel teknikle tedaviden sonra artmış rezidü hastalık riski ile şüphesiz bağlantılıdır. Literatürde tam olmayan eksizyon oranları oldukça geniş bir aralıkta olmakla beraber (%551),9 histolojik olarak tespit edilmiş rezidü hastalık daha dar bir aralıkta ve oldukça düşük oranlardadır. Hatta Gardeil ve ark. tam eksizyonda dahi rezidü hastalık ekarte edilemediğini ve bundan dolayı tüm kadınlara tedavi sonrası kapsamlı takip protokolü önerilmesi gerektiğini göstermiştir.14 En kapsamlı çalışma değişik eksizyonel teknikleri içeren gözlemsel 65 yayınlanmış (biri yayınlanmamış) çalışmaların değerlendirildiği Ghaem Maghami ve ark. yayınladığı metaanalizdir. Bu 35109 kadını kapsayan derlemede tam eksizyon ile yüksek ve düşük grade’li anormalliklerin oranı %4, tek başına düşük grade %3, tek başına yüksek grade %20 ve marjininde displastik durumun olduğu rapor edilmiş yüksek grade %18’dir.15

Dublin’de 4 yıllık bir dönemde, LLETZ uygulamış 1000’den fazla kadını kapsayan çalışmada TZ boyut ve tipi ile tam olmayan eksizyon bağlantısı irdelenmiş ve TZ tipi ile tam olmayan eksizyon arasında bağlantı bulunamamış ancak küçük tip 1 ile karşılaştırıldığında büyük tip 23’de 2 kat artmış tam olmayan eksizyon riski saptanmıştır. Buna bağlı olarak büyük tip 23 olgularında daha geniş eksizyon önerilmiştir.9

Tanınmamış Glandüler veya İnvaziv Hastalık
Eksizyonun önemli avantajı invaziv hastalığı veya glandüler hastalığı ekarte etmek veya tanımlamaktır. Maalesef erken invaziv kanserin tanınmasında kolposkopi güvenilir bir metod değildir ve LLETZ prosedürlerinin %0.61’inde kolposkopik olarak şüphenilmemiş mikroinvaziv hastalık saptanmıştır.9

CIN Tedavisinden Sonra Komplikasyon ve UzunDönem Morbidite
Uzun zamandır radikal diyatermi haricinde, LLETZ ve ablatif tekniklerin düşük oranda kısa dönem komplikasyonları bilinmektedir. Aynı zamanda “coldknife” biyopsi artmış uzun dönemli morfolojik hasar riski ve buna bağlı obstetrik ve jinekolojik fonksiyonel komplikasyonlara neden olabilir.

Servikal prekanser sıktır. CIN tedavisi gereken kadınların çoğu genç yaşta olduğundan uzun dönem fonksiyonel komplikasyon özellikler gebelik ile ilgilidir. Günümüzde en popüler metod LLETZ’dir. Prematür doğum ve gebelikle ilgili tedavi komplikasyonu son 3 yıldır çoğu çalışmanın hipotezini oluşturmaktadır.7 Ancak bu hipotezin yanıtı için yeterli randomize kontrollu çalışma yoktur. Bununla beraber yakın dönemde 2 büyük derlemede rölatif risk açısından metaanalitik bir model kullanarak gerçeğe ulaşmaya çalışılmıştır. Birincisi; Kyrgiou ve ark. CIN tedavisinde coldknife kon biyopsi, lazer ablasyon, lazer kon ve LLETZ uygulamış ve sonrasında gebe kalan kadınlarda preterm gebelik ilişkili sonuçlar değerlendirmişlerdir.16 Çalışmalar randomize değildir. LLETZ uygulanan ile tedavi edilmeyen kadınlar arasında preterm doğum açısından 1.7 artmış risk (%95 GA1.21.4) mevcuttur. Benzer şekilde düşük doğum ağırlığı ve prematür membran rüptürü yönünden artmış risk gözlenmiştir. ColdKnife uygulamasıyla bu riskler açısından daha fazla artmış risk saptanmakla beraber lazer kon eksizyon ile tedavi edilen kadınlarda küçük bir risk artışı vardır. Yazarlar eksizyonel tedavilerin preterm doğum açısından artmış riske neden olduğu sonucuna vardılar. Bu sonuç çoğu kolposkopisti yeterince ikna etmemekle birlikte kansere progresyon riski küçük düşük grade’li genç kadınların tedavisinde daha konservatif davranmak mantıklı görünmektedir.

İkinci ve daha yeni bir derlemede Arbyn ve ark. perinatal mortalite, preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı sonuçlarını benzer şekilde kohort çalışmalarda değerlendirmiştir.7 Cold –Knife kon biyopsisi ile perinatal mortalitede artmış risk saptanmışken LLETZ metodu ile risk saptanmamıştır. Lazer kon ile ilgili sonuca varmak için veri yeterli değildir. Radikal diyatermi ile artmış risk saptanmakla beraber bu sonuca tek çalışma ile varılmıştır (1.54 GA 0.842.82). Bu derleme ile de LLETZ tedavisi ile şiddetli veya oldukça erken preterm doğum açısından artmış risk saptanmamıştır.

Yazarlar coldknife kon biyopsi, lazer kon biyopsi veya radikal diyatermi ile yaklaşık her 70 gebelikten birinin perinatal ölümle sonuçlanacağını tahmin etmektedir. LLETZ ile perinatal ölüm riski 1000’de 2’dir. Benzer şekilde ciddi ve oldukça erken preterm doğum ve düşük doğum ağırlığı coldknife kon ve diyatermi ile sık olarak gelişmekte ancak LLETZ ile nadirdir.7

Bu 2 derlemenin sonuçları yorumlandığında serviksten büyük doku alınması veya tahrip edilmesi gebelik sırasında fonksiyonunu etkileyebilir. İlk derlemenin sonuçları daha çok bu sonucu desteklemekle beraber sadece 3 çalışmanın verileri değerlendirmek için uygun görünmektedir ancak bunlar da randomize kontrollü çalışmalar değildirler. Bununla beraber 10mm’ den derin eksizyonlar ile preterm doğum riskinin arttığı gösterilmiştir. Diğer bir çalışma ile 6 cm3’den fazla eksizyon uygulaması ile 3cm3’den daha az hacim eksizyon uygulananlara göre preterm doğum riskinde 3 kat artış saptanmıştır (RR= 3.17, %95 GA 1.566.43). Aynı şekilde 12 mm’den kalın eksizyon ile 3 kat artmış risk saptanmıştır (RR=3.05, %95 GA 1.31 7.08). İlginç olarak doku uzunluğu ile bir risk artışı saptanmamıştır.9 Daha geniş çalışmalara gereksinim vardır ve epitel veya stromal hacim kaybının önemi araştırılmalıdır.

Tedavi Modalitelerinin Avantajları/Dezavantajları
Değişik tedavi seçeneklerinin etkinlik ve morbiditelerinin değerlendirildiği çalışmalar genel olarak kontrol grubu içermeyen gözlemsel çalışmalar olup hasta seçim ve takibinde değişken kriterler kullanıldığı için tedavi sonuçlarını yorumlama konusunda güçlükler oluşmaktadır. Tedavi modalitelerinin etkinlik ve morbiditesinin kapsamlı değerlendirmesi MartinHirsch ve ark. tarafından 2009’da yayımlanan Cochrane Kütüphanesi derlemesidir.17 Buna göre sonuçlar: (1) Rezidü hastalık riski istatistiksel olarak anlamlı olmasa da “doublefreeze” kriyo uygulaması “singlefreeze” ile karşılaştırıldığında daha azdır, (2) Lazer ablasyonun rezidü hastalık açısından kriyo uygulamasına üstünlüğü saptanmadığı gibi, artmış postop ağrı ve kanama riski saptanmıştır, (3) Dört çalışmanın sonucuna göre lazer konizasyonda rezeksiyon sınırlarının tam değerlendirilmemesine neden olan artmış termal artefakt riskine rağmen “Knifekon”da artmış yetersiz kolposkopi ve servikal stenoz riski saptanmıştır, (4) Sadece tek bir çalışmanın sonucuna göre rezidü hastalık, periop/postop kanama ve yetersiz kolposkopi riskleri açısından lazer konizasyon ile lazer ablasyon arasında anlamlı fark saptanmamıştır, (5) artmış perioperatif kanama derin termal artefakt riski haricinde 6 çalışmanın sonucunda LLETZ ile lazer konizasyon arasında rezidü hastalık, periop şiddetli ağrı, postop kanama, termal artefakt, yetersiz kolposkopi ve servikal stenoz açısından fark saptanmamıştır, (6) LLETZ ile lazer ablasyon arasında yukarıda bahsedilen tüm değişkenler açısından 4 çalışmanın sonuçlarına göre fark saptanmamıştır, (7) Knifekon ile LLETZ arasında (a) rezidü hastalık açısından 6 çalışmaya göre fark yok, (b) Periop kanama, servikal stenoz ve yetersiz kolposkopi açısından 2 çalışma sonuçlarına göre fark yok, (8) radikal diyatermi ve LLETZ arasında hiçbir değişken açısından fark saptanamamıştır, (9) hemostatik sütürasyon ile artmış postop kanama riski, dismenore ve yetersiz kolposkopi riski saptanmıştır, (10) tek çalışmaya göre bipolar elektrokoter makas ile monopolar enerjili bistüriye oranla periop kanama daha az, (11) tek çalışmaya göre kriyo uygulamasına kıyasla LEEP ile artmış oranda postop kanama riski dışında fark saptanmamıştır, (12) tek çalışmaya göre LLETZ ile sadece kesme fonksiyonu ile karışık kesme koagüle etme formuna göre artmış kanama riski vardır, (13) iğne ile TZ eksizyonu uygulamasını (NETZ) ile LLETZ ile kıyaslayan 2 çalışma sonucuna göre azalmış periop kanama ve rezidü hastalık riski saptanmıştır. Rezidü hastalık yönünden knifekon ile NETZ arasında fark saptanmamıştır. Sonuç olarak bu 29 randomize kontrolü çalışmada maliyet ve morbidite gözetildiğinde hiçbir tekniğin üstünlüğü gösterilememiştir. Ablatif kriyo düşük grade’li hastalıkta yüksek grade’e göre daha etkili, ancak düşük maliyet ve düşük morbidite oranından dolayı tercih sebebi olabilmekte, LLETZ lazer ablasyonkonizasyona oranla daha maliyet etkin, ve Knifekon ise invazyon ve glandeler hastalık şüphesinde hala tercih sebebidir.

CIN Tedavisi Sonrası Takip

Geleneksel görüş tedavi sonrası kapsamlı takiptir. Başarısızlık oranı düşük olmakla beraber yine de vardır. Yakın zamanlara kadar hangi takip metodunun en iyi olduğu tartışılmakta idi ancak Arbyn ve ark. metaanalizi ile rutin hibrid capture 2 teknolojisi ile HPV testinin mevcut en duyarlı yöntem olduğu gösterilmiştir.18 Tedavi başarısızlığı oldukça az olduğundan tedavi sonrası testinin en önemli karakteristiği duyarlılığıdır. Yanlış negatif sonuçlarına rağmen yakın gelecekte çoğu ülkeye göre uyarlanacaktır.

Yine çok yeni çok merkezli bir çalışmada da yüksek riskli HPV testi takip amaçlı en duyarlı test olarak tespit edilmiştir.19

CIN Tedavisi Sonrasında Uzun Dönemli Kanser Riski

CIN tedavisi sonrası artmış servikal kanser riskinden dolayı kadınların devam eden takiplerinin önemi 4 grup tarafından araştırılmıştır. Soutter ve ark.’nın 2006’daki 25 çalışmayı kapsayan çalışmasında CIN tedavisi sonrası 10 yılda 100.000’de 190 oranına düştüğünü göstermişlerdir. Ancak özellikle önemli olan ilk yılda servikal kanser oranı beklenenden 2.8 kat artmış olarak 100.000 kadında 56 gibi kısmen yüksek saptanmıştır.20 Soutter ve ark. bu sonucu takip protokollerine uyumsuzluğa bağlamışlardır. Benzer şekilde Finlandiya’da 7564 kadını 29 yıllık takibi kapsayan çalışmada özellikle ilk 10 yıldan sonra artmış risk saptamışlardır (22: 7564).21 Üçüncü olarak prospektif kohort çalışma olan İsveç çalışmasında da 2.34 artmış risk bulmuşlardır (%95 GA 2.182.50).22 Buna göre 1960’dan bu yana riskin artmakta olduğu ve 25 yıldan uzun sürdüğü sonucuna varmışlardır. Çok yeni dördüncü çalışmada yine Finlandiya’dan 26.876 kadının 20 yıllık takibinde servikal kanser riskinde 1.69 artış saptanmıştır (%95 GA: 1.07–2.53). Ayrıca bu çalışmada HPV ve sigara bağlantılı kanserlerde de artış saptanmıştır. Servikal kanser riskinde artış konizasyon tedavisinden sonra artmış riske sahip iken ablasyon tedavisinden sonra risk artışı izlenmemiştir. Bu durum daha ciddi CIN olgularında konizasyonun muhtemelen ablasyondan daha fazla uygulanmasına bağlanmıştır. Yirmi üç kanserli olgunun 7’si (%30) ilk yılda gelişmiş olup risk 5.11 kat artmıştır (%95 GA: 2.05–10.5). İleri yaştaki kadınlarda da (6069 yaş) özellikle 10 yıldan sonra belirgin olarak artan 16.3 artmış risk saptanmıştır (%95 GA: 3.37–47.7). Özellikle ileri yaş grubunun uzun dönemli takibinin gerekliliği vurgulanmalıdır.23 Bu 4 çalışma ile az fakat kesin artmış riskden dolayı en az 20 yıl devam eden takibe gereksinim olduğu ortaya çıkmaktadır.

Sonuç
CIN tedavisinde mükemmel metod yoktur. Elektrocerrahi eksizyon mükemmele yakın olan en popüler yöntemdir. Bu gruba dahil olan LLETZ çoğu olguya adapte edilebilir. Tip 1 TZ (ablasyon yeterli olabilir) gibi rutin olgularda benzer tedavi başarı ve morbidite oranları sağlanmakla beraber büyük tip 23 TZ olgularda artmış tam olmayan eksizyon ve uzun dönemli morbidite riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır. TZ tipi, boyutu ve kadının tedavi gerektirecek anormalliğine bağlı olarak olgunun karakteristiğine göre tedavinin metodu seçilmelidir. Biz hekimlerin tedavi morbiditesini anlamamız arttıkça hastaya vereceğimiz danışmanlık ve tedavi için eşik daha da değişiklik gösterecektir.

TRANSFORMASYON ZON SINIFLAMASI
Tip 1; Tamamen ektoservikal, tam olarak görülebilir, küçük veya büyük.

Tip 2; Endoservikal komponenti var, tam olarak görülebilir, büyük veya küçük endoservikal komponenti olabilir.

Tip 3; Endoservikal komponenti var, tamamı görülmüyor, küçük veya büyük ektoservikal komponenti olabilir.

KAYNAKLAR
1. Prato, B., et al., Correlation of recurrence rates and times with posttreatment human papillomavirus status in patients treated with loop electrosurgical excision procedure conization for cervical squamous intraepithelial lesions. Int J Gynecol Cancer, 2008. 18 (1): p. 904.
2. Luesley, D.M., et al., Complications of cone biopsy related to the dimensions of the cone and the influence of prior colposcopic assessment. Br J Obstet Gynaecol, 1985. 92 (2): p. 15864.
3. Walker, P., et al., International terminology of colposcopy: an updated report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol, 2003. 101 (1): p. 1757.
4. Anderson, M.C. and R.B. Hartley, Cervical crypt involvement by intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol, 1980. 55 (5): p. 54650.
5. Gordon, H.K. and I.D. Duncan, Effective destruction of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3 at 100 degrees C using the Semm cold coagulator: 14 years experience. Br J Obstet Gynaecol, 1991. 98 (1): p. 1420.
6. Jordan, J.A., et al., The treatment of cervical intraepithelial neoplasia by laser vaporization. Br J Obstet Gynaecol, 1985. 92 (4): p. 3948.
7. Arbyn, M., et al., Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: metaanalysis. BMJ, 2008. 337: p. a1284.
8. Prendiville, W., J. Cullimore, and S. Norman, Large loop excision of the transformation zone (LLETZ). A new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol, 1989. 96 (9): p. 105460.
9. Prendiville, W., The treatment of CIN: what are the risks? Cytopathology, 2009. 20 (3): p. 14553.
10. MartinHirsch, P.L., E. Paraskevaidis, and H. Kitchener, Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (2): p. CD001318.
11. Shafi, M.I. and D.M. Luesley, Management of low grade lesions: followup or treat? Baillieres Clin Obstet Gynaecol, 1995. 9 (1): p. 12131.
12. Flannelly, G., et al., Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence? BJOG, 2001. 108 (10): p. 102530.
13. Flannelly, G., et al., Cervical screening in women over the age of 50: results of a populationbased multicentre study. BJOG, 2004. 111 (4): p. 3628.
14. Gardeil, F., et al., Persistent intraepithelial neoplasia after excision for cervical intraepithelial neoplasia grade III. Obstet Gynecol, 1997. 89 (3): p. 41922.
15. GhaemMaghami, S., et al., Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a metaanalysis. Lancet Oncol, 2007. 8 (11): p. 98593.
16. Kyrgiou, M., et al., Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and metaanalysis. Lancet, 2006. 367 (9509): p. 48998.
17. MartinHirsch, P.P., et al., Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev, 2010. 6: p. CD001318.
18. Arbyn, M., et al., Triage of women with equivocal or lowgrade cervical cytology results: a metaanalysis of the HPV test positivity rate. J Cell Mol Med, 2009. 13 (4): p. 64859.
19. Cotton, S., et al., The role of human papillomavirus testing in the management of women with lowgrade abnormalities: multicentre randomised controlled trial. BJOG, 2010. 117 (6): p. 64559.
20. Soutter, W.P., P. Sasieni, and T. Panoskaltsis, Longterm risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer, 2006. 118 (8): p. 204855.
21. Kalliala, I., et al., Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ, 2005. 331 (7526): p. 11835.
22. Strander, B., et al., Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study. BMJ, 2007. 335 (7629): p. 1077.
23. Jakobsson, M., et al., Cancer incidence among Finnish women with surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia, 19872006. Int J Cancer, 2010.